ALS: Yeni teknik, hücrelerdeki toksik protein birikimini önler
Nadir nörolojik hastalık olan amiyotrofik lateral skleroz geliştiren kişilerin büyük çoğunluğunun ortak bir özelliği vardır: etkilenen sinir hücrelerinde hatalı TDP-43 proteininin toksik birikimi.
Ölüm sonrası kanıtlar, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) olan kişilerin yüzde 97'sinin bu toksik protein birikintilerine sahip olduğunu göstermektedir.
Ayrıca, frontotemporal demansın yüzde 45'inde, Alzheimer hastalığının yüzde 60'ında ve kronik travmatik ensefalopati vakalarının yüzde 80'inde TDP-43'ün oluştuğuna dair kanıtlar vardır.
Şimdi, Pennsylvania'daki Pittsburgh Üniversitesi'ndeki bilim adamları, toksik TDP-43 yataklarının oluşumunu önleyebilecek bir yaklaşım geliştirdiler.
Kültürlenmiş insan sinir hücrelerinde TDP-43 birikmesine ve ardından hücre ölümüne yol açacak koşulları yeniden yarattılar.
Bu noktada, birikintilerin yalnızca TDP-43'ü hedefleyen belirli moleküller - yani proteinin RNA bağlama ortakları - eksik olduğunda oluştuğunu fark ettiler. Ancak, eksik RNA bağlanma ortaklarının hareketini taklit edebilecek bir molekülün eklenmesi, hücrelerde TDP-43 birikintilerinin oluşmasını engelledi.
Artık dergide yer alan çalışma Nöron, genlerden ziyade proteinlere odaklanması açısından benzersizdir.
Nörobiyoloji alanında yardımcı doçent olan kıdemli çalışma yazarı Christopher J. Donnelly, "Bunun yerine," bir hasta alt kümesinde hastalığa neden olan geni hedeflemek için, neredeyse kümelenen proteinleri hedefliyoruz "diye açıklıyor. hepsi."
Daha önce hiç yapılmamıştı, diye ekliyor.
ALS, "nörodejeneratif bir spektrum" üzerinde yatıyor
İlerleyici bir durum olan ALS, istemli hareketi kontrol eden sinir hücrelerinin veya nöronların ölümüne neden olur. Ölen sinir hücreleri, insanların konuşmasına, yürümesine ve çiğnemesine izin verenleri içerir.
Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerine (CDC) göre, eksik kayıtlar nedeniyle, Amerika Birleşik Devletleri'nde kaç kişinin ALS'ye sahip olduğu belli değil.
Bununla birlikte, raporların olduğu yerlerde, 2014 yılında ABD'de “yaklaşık 16.000 kişinin” ALS'ye sahip olduğunu ve yılda yaklaşık 5.000 kişinin hastalığa sahip olduklarını öğrendiklerini öne sürüyorlar.
Şu anda ALS için bir tedavi yoktur ve durumun ilerlemesini yavaşlatan, durduran veya tersine çeviren etkili tedaviler yoktur. ALS her yaşta gelişebilir, ancak en yaygın olarak 55-75 yaşlarındaki kişilerde gelişir ve erkeklerde gelişme olasılığı kadınlardan biraz daha fazladır.
İnsanların daha uzun süre hayatta kaldığı vakalar olmasına rağmen, çoğu insan semptomların başlamasından 2-5 yıl sonra yaşar. Örneğin ünlü fizikçi ve kozmolog Stephen Hawking, 1963'te ALS'yi geliştirdiğini öğrendikten 55 yıl sonra öldü.
Dr. Donnelly ve meslektaşları, çalışma geçmişlerinde, "klinik, genetik ve nöropatolojik özelliklerin göz ardı edilemeyecek şekilde örtüşmesi" nedeniyle, bilim adamlarının ALS ve frontotemporal demansın aynı "nörodejeneratif hastalık spektrumunda farklı noktalarda bulunduğunu öne sürdüklerini belirtiyorlar. . "
Yeni yaklaşım proteinleri araştırıyor
Dr. Donnelly'nin açıkladığı gibi, "nörodejeneratif bozuklukları olan hastaların büyük çoğunluğunun spesifik mutasyonları olmadığı" için genler yerine proteinleri araştırmaya karar verdiler. TDP-43'ün araştırılmasının zamanı gelmişti, çünkü yeni teknoloji sayesinde proteinin hücreler içindeki etkileşimlerini gözlemlemek mümkündü. Bu daha önce mümkün değildi.
Ekip, bilim adamlarının hücrelerin içindeki molekülleri belirli etkileşimlere doğru itmek için ışık ışınlarını kullanabildiği yeni bir teknoloji olan optogenetiği kullandı.
Bir tabakta ALS benzeri hastalık koşulları yarattılar ve ardından TDP-43 proteinlerini birbirlerine doğru ittiklerinde ne olduğunu gözlemlediler.
Bilim adamları, insan sinir hücrelerinin TDP-43 proteinlerinin içlerinde bir araya toplanmasından sonra öldüğünü izlediler.
Daha fazla araştırma, proteinlerin yalnızca RNA bağlayıcı partnerlerinin yokluğunda toksik tortular oluşturduğunu ortaya çıkardı.
Görünüşe göre RNA bağlayıcı partnerler, TDP-43 proteinlerine bağlanarak ve bunların bir araya toplanmasını önleyerek sinir hücrelerini koruyor.
Proteinlere bağlı "yem-oligonükleotidler"
Araştırmacılar, gördüklerinden ilham alarak, bir RNA bağlama ortağı gibi TDP-43'ü özel olarak hedefleyen ve ona bağlanan bir oligonükleotid molekülü geliştirdiler.
Yaklaşım işe yaradı: Ekip, eklenen oligonükleotidlerin varlığında proteinlerin nasıl tortu oluşturmadığını ve hücrelerin yaşamaya devam ettiğini gördü. Dr. Donnelly, molekülleri "yem-oligonükleotidler" olarak adlandırdıklarını söylüyor.
O ve ekibi, "tabakta hastalık" ve "yem" moleküllerini kullanan benzer yaklaşımların, hatalı proteinleri içeren diğer nörodejeneratif bozukluklarda işe yarayabileceğine inanıyor.
Bunlar, hücrelerin içinde tau proteini düğümlerinin biriktiği Alzheimer hastalığı ve hücrelerin a-sinüklein proteini birikintileriyle tıkandığı Parkinson hastalığını içerir.
Bununla birlikte, laboratuvarın umut verici sonuçlarını insanlarda işe yarayacak bir tedaviye dönüştürmek için hala yapılacak çok iş var.
"Balık tutuyorsan, balığı tuzağa düşürmek için yem kullanmaya çalışıyorsun. Bizim durumumuzda, fazladan proteinin bir araya toplanmasını önlemek için yemi orada bırakıyoruz. "
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
