Araştırmacılar kansere karşı savaşmak için yeni bir ilaç kombinasyonu buldu
Araştırmacılar, belirli bir ilaç kombinasyonunun, tipik olarak ciltte görülen bir kanser türü olan melanoma karşı diğer ilaçlara göre daha önemli bir etkiye sahip olabileceğini keşfettiler.
Son araştırmalara göre, melanomu bloke etmenin en iyi yollarından biri, belirli özel enzimlerin etkisini engelleyen protein kinaz inhibitörlerinin uygulanmasıdır.
Bu tür kanserli insanları protein kinaz inhibitörleri ile tedavi etmenin temel dezavantajı, ilaçlara karşı genellikle direnç kazanmaları ve onları etkisiz hale getirmesidir.
Bununla birlikte, Cambridge'deki Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'nden araştırmacılar, protein kinaz inhibitörlerinin etkisini artırmanın ve bunlara karşı direnci önlemenin bir yolunu bulmuş olabileceklerine inanıyorlar.
Uzmanlar, protein kinaz inhibitörlerinin ribonükleaz ilaçlarıyla birleştirilmesinin melanom tedavisini iyileştirebileceğini öne sürüyorlar.
Ribonükleazlar, genlerin kodlanmasına ve kodunun çözülmesine yardımcı olan ve aynı zamanda gen ekspresyonunu düzenleyen bir molekül olan RNA'yı "çözebilir". Ayrıca bazı agresif virüslerin genetik materyali olan viral RNA'ya karşı bir "kalkan" oluştururlar.
Yeni çalışmanın kıdemli yazarı Prof. Ronald Raines, "Bu ribonükleaz ilacının diğer kanser kemoterapötik ajanlarla uygun şekilde eşleştirilebileceğini keşfettik ve sadece bu değil, eşleştirmenin temeldeki biyokimya açısından mantıklı olduğunu keşfettik" diyor.
Araştırmacılar bulgularını derginin güncel sayısında bildiriyorlar. Moleküler Kanser Tedavileri dergi.
Yeni bir ilaçla geliyor
Prof. Raines ve laboratuvarında çalışan araştırmacılar, yeni bir kanser ilacı üretmek amacıyla yaklaşık 20 yıldır ribonükleazlar üzerinde çalışıyorlar.
Aynı zamanda araştırma ekibi, ribonükleazları bloke eden protein olan "ribonükleaz inhibitörü" üzerinde de çalışmaktadır. Bu proteinler, aktiviteleri sınırlı değilse hücreleri olumsuz yönde etkiler.
Prof. Raines, ribonükleaza bağlanan ribonükleaz inhibitörünün en az 3 aylık bir yarılanma ömrüne (bir maddenin aktivitesini ne kadar süre koruyabileceğinin ölçüsü) sahip olduğunu açıkladı.
"Bu, ribonükleazın hücreleri istila etmesi gerektiği anlamına gelir, inanılmaz bir savunma sistemi vardır" diye ekliyor.
Araştırmacılar, denemelerde test edebilecekleri bir ribonükleaz anti-kanser ilacı oluşturmak için ribonükleazı değiştirdiler, böylece inhibitörleri ona daha az sıkı bağlanacak ve bağlı moleküllere sadece birkaç saniyelik bir yarı ömür verecekti.
Ekip, bir faz I klinik denemede, ribonükleaz ilacının, katılımcıların yaklaşık yüzde 20'sinde kanseri başarılı bir şekilde stabilize ettiğini açıklıyor.
"2 stratejinin tesadüfi kesişimi"
Mevcut çalışmada, araştırmacılar ribonükleaz inhibitörünü insan hücrelerinde geliştirmeye karar verdiler. Escherichia coli (E. coli), bu noktaya kadar onların yaklaşımı buydu.
Araştırmacılar, bu versiyonun, üretilen inhibitörlerden 100 kat daha güçlü bağlar kurabildiğini buldular. E. coliproteinler yapısal olarak özdeş olsa da.
İnsan hücrelerinde üretilen ribonükleaz inhibitörlerinin neden bu kadar sıkı bağlar kurduğuna baktıklarında, araştırmacılar, "fosforilasyon" olarak bilinen bir işlemle bağlanan ve onlara ekstra güç veren görünen ek fosfat gruplarına sahip olduklarını keşfettiler.
Dahası, fosforilasyon, birçok kanser hücresinde aşırı aktif olan ve "ERK" olarak adlandırılan bir sinyal yolunun bir parçasını oluşturan protein kinazların etkisi sayesinde meydana geldi.
Melanom tedavisinde kullanılan iki protein kinaz inhibitörü - trametinib ve dabrafenib - bu yolu bloke edebilir. Bu gözlemler, araştırmacıların ribonükleazlar ve protein kinazlar arasındaki bağlantıyı bulmalarını sağladı, bu da kansere karşı yeni, çift sıra bir saldırı olduğunu gösteriyor.
"Bu, iki farklı stratejinin tesadüfi bir kesişimiydi çünkü bu ilaçları ribonükleaz inhibitörünün fosforilasyonunu caydırmak için kullanabilirsek, ribonükleazları kanser hücrelerini öldürmede daha güçlü hale getirebileceğimizi düşündük."
Prof. Ronald Raines
Umut verici yeni bir yaklaşım
Bu hipotezi insan melanom hücrelerinde test ederken, araştırmacılar doğru yolda olduklarını buldular. Kinaz inhibitörleri ve ribonükleaz kombinasyonu, kanser hücrelerine karşı daha etkiliydi ve araştırmacılar bunları daha düşük konsantrasyonlarda uyguladılar.
Kinaz inhibitörü, ribonükleazın fosforilasyonunu durdurarak hem RNA'ya karşı aktivitesini kolaylaştırdı hem de hücre sağlığına potansiyel olarak daha az zararlı hale getirdi.
Sonunda, araştırmacılar, yeni ilaç kombinasyonunun kanser tümörlerinin tedaviye dirençli hale gelmesini önleyeceğini umarak bu yaklaşımı kanserli kişilerde test etmeyi amaçlıyorlar. Ancak ilk adım, kombinasyonu bir fare modelinde test etmek olacaktır.
Ekip ayrıca ribonükleaz üretmeyen bir grup fareyi genetik olarak tasarladı. Ribonükleazların doğal olarak nasıl çalıştığını daha iyi anlamak için fareleri kullanmayı hedefliyorlar.
Prof. Raines, "Ribonükleaz ilacımızı kinaz inhibitörleriyle birlikte bir araya getirmek ve kullanmak için ERK yolağı inhibitörleri geliştiren birçok ilaç şirketinden bazılarıyla ilişkileri keşfedebileceğimizi umuyoruz" diyor.
