Romatoid artrit: Bilim adamları doku hasarını durdurur
Romatoid artritli kişilerin bağışıklık sistemlerinde hatalı bir mekanizma vardır. Bunu onarmak, hastalığın eklemleri çizen ve koruyan sinovyal dokuya verdiği iltihabı ve doku hasarını durdurabilir.
Bunlar, Kaliforniya'daki Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki bilim adamlarının, deneysel bir bileşiğin, romatoid artritin (RA) fare modelindeki hatalı mekanizmayı nasıl onarabildiğini gösterdikten sonra vardıkları sonuçlardı.
Artık dergide görünen bir çalışma Doğa İmmünolojisi Araştırmacıların bağışıklık sisteminin yardımcı T hücrelerindeki arızayı nasıl belirlediklerini ve davranışlarını nasıl değiştirdiğini rapor eder.
İmmünoloji ve romatoloji başkanı Prof. Cornelia M. Weyand, çalışmanın kıdemli yazarıdır.
O ve meslektaşları, hatalı yardımcı T hücrelerinin sinovyal dokuya girdikten sonra agresif bağışıklık hücrelerini çağırdıklarını ve normal sinovyal hücrelerin iltihaplanmasını ve yıkımını tetiklediklerini açıklıyor.
RA'li insanlardan alınan yardımcı T hücrelerinin enjekte edilmesinin ardından iltihaplanan insan sinoviyal doku greftleri olan fareler üzerinde testler yaptılar.
Deneysel bileşik, insan yardımcı T hücrelerindeki hatalı mekanizmayı kapattı ve farelerdeki enflamatuar etkilerini azalttı.
Ekip, yakında bileşiğin veya türevlerinden birinin insan klinik denemelerine başlamayı umuyor.
Romatoid artrit ve bağışıklık sistemi
RA, eklemlerde şişlik, sertlik ve ağrıya neden olan bir hastalıktır. Diğer semptomlar mide bulantısı, yorgunluk ve ara sıra ateşlenmeyi içerir.
Hastalık her 100 kişiden 1'ini etkiler. Her yaşta grev yapabilmesine rağmen yaşlılarda daha yaygındır. Ayrıca, kadınların erkeklerden daha fazla gelişme olasılığı daha yüksektir.
Uzmanlar, RA'ya neyin sebep olduğundan tam olarak emin değiller. Bununla birlikte, bağışıklık sisteminin, hastalık bakterilerine ve virüslere saldırdığı gibi sağlıklı dokuya da saldırdığı bir otoimmün hastalık olduğu sonucuna varmışlardır.
RA'da bağışıklık sistemi, eklemlerin yumuşak astarı olan ve kemiklerin birbirine sürtünmesini önleyen sinovyaya tekrar tekrar saldırır.
Sinovyanın yıkımı aynı zamanda osteoartritte de meydana gelir. Ancak bu durumda hasar, yaşlanmaya eşlik eden yıpranma ve yıpranmadan kaynaklanmaktadır.
RA'da meydana gelen iltihap, vücudun diğer bölgelerine de zarar verebilir. Örneğin, kalp hastalığı riskini ikiye katlayabilir.
Prof. Weyand, mevcut ilaçlar RA semptomlarını hafifletebilirken, hatalı bağışıklık hücrelerini düzeltmediklerini belirtiyor.
O ve meslektaşları, hatalı yardımcı T hücrelerinin, iç hücre kaynaklarını enerji üretmekten "iltihaplı bir çocuk ordusu" üretmeye yönlendirdiğini öğrendi.
"Bu hücresel ordu," diye açıklıyor Prof. Weyand, "lenf düğümlerinden çıkıyor, sinovyal dokulara doğru yol alıyor, orada ikamet ediyor ve romatoid artritin ayırt edici özelliği olan inflamatuar hasarı tetikliyor."
Hatalı hücreler glikoz kullanımını yönlendirir
Son çalışma, ekibin sağlıklı ve RA'lı kişilerin yardımcı T hücrelerinde belirli farklılıkları gözlemlediği önceki çalışmalara dayanıyor.
Örneğin, RA'da yardımcı T hücrelerinin, tüm hücre işlemlerinin enerji birimi olarak kullandığı bir molekül olan düşük ATP seviyelerine sahip olduğunu fark ettiler.
Bununla birlikte, düşük ATP seviyelerine sahip olmalarına rağmen, anormal hücreler, daha fazla ATP üretmek yerine yeni hücre materyalleri yapmaya yardımcı olmak için glikoz gönderir. Yeni hücre malzemeleri yapmak sadece daha fazla hasara neden olur.
Sağlıklı insanlarda yardımcı T hücreleri bu şekilde davranmaz. Bunun nedeni, düşük ATP seviyelerini algıladıklarında glikozu daha fazla ATP yapmaya yönlendirmeleridir.
T hücrelerinin düşük ATP'yi algılamasına yardımcı olan mekanizma, ATP'nin oranını ve ayrıldığı ana ürünlerden ikisini izleyen AMPK adlı bir moleküle dayanır.
ATP'nin bu bozulma ürünlerine oranı belirli bir seviyenin altına düştüğünde, AMPK glikozu hücre malzemeleri yapmaktan ATP yakıtı yapmaya yönlendiren bir anahtarı tetikler.
Prof. Weyand, "Eviniz soğuk olduğunda, arka bahçenizde yeni bir ev inşa etmek için günlüklerinizi şöminenize atmanız gerekir," diye açıklıyor.
ATP'yi izleme başarısızlığının arkasındaki sebep
Yakın zamanda yapılan çalışmada, Prof. Weyand ve ekibi, AMPK'nın RA'lı kişilerde yardımcı T hücrelerinde ATP'yi doğru şekilde izlememesinin nedenini ortaya çıkardı.
AMPK'yi etkinleştiren mekanizmayı belirlediler. Lizozomların yüzeyinde yer alması gereken mekanizma, AMPK'ye bağlanan küçük bir grup kimyasal içerir.
Lizozomlar, hücrelerin içinde birkaç farklı rol oynayan küçük keselerdir. Bir rolde, hücre enkazının geri dönüştürücüsü gibi davranırlar. Dış zarlarında spor yaptıkları çeşitli reseptörler, enzimler, kanallar ve çeşitli diğer proteinler nedeniyle başka birçok görevi de yerine getirebilirler.
Lizozomun rollerinden biri, AMPK'nın kendisini yüzeyindeki büyük bir protein kompleksine yerleştirmesine izin vermektir. Oradan AMPK, glikozu ATP eşiğinin altına düşen yardımcı T hücrelerinde ATP yapmaya geri yönlendirebilir.
Yeni çalışma için Prof. Weyand ve ekibi, RA'lı 155 kişiden ve aynı sayıda sağlıklı kişiden alınan yardımcı T hücrelerini karşılaştırdı. Ayrıca bunları, diğer otoimmün hastalığı olan bireylerin hücreleriyle karşılaştırdılar.
RA'lı kişilerden, sağlığı iyi olanlardan ve diğer otoimmün hastalıkları olanlardan alınan yardımcı T hücrelerinin hepsinin aynı miktarda AMPK'ye sahip olduğunu buldular.
Bununla birlikte, fark, romatoid artrit yardımcı T hücrelerindeki AMPK moleküllerinin inaktif kalması ve lizozomların yüzeylerinde görünmemesiydi.
Ayrıca, RA'lı örneklerdeki AMPK molekülleri, sağlıklı ve diğer otoimmün örneklerde mevcut olan farklı bir özellikten yoksundu. Arka uçlarında miristik asit molekülleri yoktu.
Mekanizmayı tamir etmek
Araştırmacılar, romatoid artrit yardımcı T hücrelerinin de NMT1 enziminin çok daha düşük seviyelerini içerdiğini buldular. Bu enzim, miristik asidin proteinlerin arka uçlarına eklenmesine yardımcı olur.
Daha fazla araştırmada ekip, miristik asit "kuyruklarının" AMPK'yi lizozomların yüzeyine sabitlemeye yardımcı olduğunu buldu.
Araştırmacılar romatoid yardımcı T hücrelerinde NMT1 düzeylerini artırdıklarında, hücrelerin daha az inflamatuar molekül salgıladığını buldular.
Son olarak ekip, deneysel A769662 bileşiğinin, aslında bir lizozom yüzeyine sabitlenmemiş olsa bile AMPK'yi etkinleştirebileceğini keşfetti.
Bileşik, fare modelinde romatoid artrit yardımcı T hücrelerinin enflamatuar çıktısını "tersine çevirdi". Ayrıca yardımcı T hücrelerinin "farelerde insan sinoviyal dokusuna sızma ve zarar verme" eğilimini de azalttı.
“Bu bağışıklık hücrelerinin kötü davranışlarını nasıl körüklediğini biliyoruz. Ve şimdi bu davranışı tersine çevirebileceğimizi ve bu hücrelerin olması gerektiği gibi davranmasını sağlayabileceğimizi gösterdik. "
Prof.Cornelia M. Weyand
