Lösemi: Genler, insanların tedaviye verdiği tepkiyi etkiler mi?
Akut miyeloid lösemi veya kemik iliğini etkileyen kanser hızla ilerler. Sebepleri henüz tam olarak anlaşılmamıştır. Bu tür lösemi için yaygın bir tedavi kemoterapidir, ancak bazı insanlar buna diğerlerinden daha iyi yanıt verir. Yeni bir çalışma bunun neden olduğunu açıklıyor.
Son zamanlarda yapılan bir araştırmaya göre - bulguları şimdi dergide yer alıyor JCI Insight - akut miyeloid lösemiye (AML) yönelik kemoterapi yaklaşımının yanıt oranı yüzde 40-70'tir.
Ancak, "hastaların yarısından fazlası 3 yıl içinde nükseder."
Bazı bireylerin tedaviye daha iyi yanıt vermesini sağlayan nedir ve terapiden sonra nüks yaşama olasılığı daha düşüktür?
İlk çalışmanın yazarı Dr.Irum Khan ve Chicago'daki Illinois Üniversitesi'nden (UIC) meslektaşları, AML teşhisi konan kişilerin yaklaşık üçte birinin NPM1 adlı bir genin belirli bir varyantına sahip olduğunu ve daha iyi yanıt verenlerin bu insanlar olduğunu bildirdi. tedaviye.
Araştırmacılar çalışmalarında, NPM1 mutasyonunun AML'li insanlara nasıl fayda sağladığını gösteriyor ve bulgularının bu durum için daha iyi ve daha verimli tedaviye nasıl yol açabileceğini tartışıyorlar.
Anahtar bir genetik mutasyon
Araştırmacıların açıkladığı gibi, NPM1 gen mutasyonu ile gelişmiş yanıt oranları arasındaki ilişki ilk olarak UIC araştırmacısı Andrei Gartel ve önceki çalışmalarda meslektaşları tarafından tespit edildi.
NPM1, FOXM1 olarak bilinen başka bir proteinin aktivitesini düzenleyen ve konumunu etkileyen aynı isimli proteini kodlar. Genellikle NPM1 proteini, FOXM1'i hücrelerin çekirdeklerinde tutar.
Kanser hücrelerinde bu, FOXM1'in belirli onkojenleri veya aktif olduğunda kanser büyümesinde rol oynayan genleri aktive etmesine izin verir. Yüksek FOXM1 seviyelerine sahip kişiler genellikle tedaviden sonra daha kötü sonuçlar görürler.
Bununla birlikte, NPM1 geninde spesifik mutasyona sahip bireylerde, FOXM1 hücre çekirdeğinden dışarıya - burada gen aktivitesini etkileyebilir - ve sitoplazma içine "itilir", böylece bu proteinin "izole" olmasını ve etkileşime girememesini sağlar. onkojenler.
Bu, NPM1 gen mutasyonuna sahip kişilerin kemoterapiye daha iyi yanıt verdikleri ve daha iyi uzun vadeli sonuçlar elde ettikleri anlamına gelir.
Bu sonuçlar nedeniyle, UIC araştırmacıları, AML'li kişilerde FOXM1'i yararlı NPM1 gen varyantına sahip olmayan kişilerde hedefleyip engelleyebilirlerse, bu kişilerin kemoterapiye tepkilerini iyileştirebileceklerini varsaydılar.
Bir protein prognozu nasıl etkiler?
Yeni çalışmada, Khan, Gartel ve meslektaşları, AML vakalarında NPM1 ve FOXM1 proteininin mekanizmalarına daha yakından bakmaya karar verdiler. İlk olarak, bu durumla teşhis edilen 77 kişiden kemik iliği hücrelerinin örneklerini topladılar ve analiz ettiler.
Araştırmacıların analizi, hücre çekirdeklerinde FOXM1 varlığının kemoterapiye daha zayıf yanıtla ilişkili olduğunu doğruladı.
“Daha sonra hastaların tıbbi kayıtlarına baktığımızda, kanser hücrelerinin çekirdeğinde FOXM1 bulunanların çekirdekte FOXM1 bulunmayan hastalara kıyasla daha kötü tedavi sonuçlarına, daha yüksek kemoterapi direncine ve daha düşük hayatta kalma oranlarına sahip olduğunu gördük. . "
Dr. Irum Khan
Ayrıca bu sonuçları, bu hastalığın gelişimini uyaracak olan daha fazla FOXM1 üretmek üzere tasarlanmış kemirgenler ile bir fare lösemi modelinde test ettiler.
Bu fareler, AML tedavisinde sıklıkla kullanılan bir kemoterapi ilacı olan sitarabin ile tedavi edildiğinde, araştırmacılar, bu hayvanların, lösemili ancak normal FOXM1 seviyelerine sahip bir kemirgen kontrol grubuna kıyasla tedaviye daha az yanıt verdiğini fark ettiler.
Khan, "Bulgumuz, FOXM1'in aşırı ekspresyonunun, hastaların FOXM1 seviyeleri ve tedavi sonuçlarına ilişkin analizimizde gördüklerimizle eşleşen kemoresistansı [kemoterapiye direnç] doğrudan indüklediğini gösteriyor" diyor.
Daha iyi terapi arayışı
Son olarak, araştırma ekibi yeni bir ilacın - şu anda bir tür kan kanseri olan multipl miyelomu tedavi etmek için kullanılan ixazomib'in miyeloid löseminin tedavisinde etkinliğini test etmek için AML hücreleri üzerinde in vitro deneyler yaptı.
Araştırmacılar, ixazomib'in, özellikle hücrelerdeki FOXM1 aktivitesini engellediği için umut vaat ettiğini gördüler.
Ayrıca, Khan ve meslektaşları AML hücrelerini hem ixazomib hem de tipik olarak miyeloid lösemiyi ele almak için kullanılan kemoterapi ilaçlarıyla (sitarabin ve antrasiklinler gibi) tedavi ettiklerinde, kanser hücreleri sadece standart kemoterapi uyguladıklarına kıyasla çok daha yüksek bir oranda öldü.
"Ixazomib," diye açıklıyor Gartel, "standart kemoterapiye eklendiğinde sinerjik bir kemoterapötik yanıt üretti" ve ekliyor, "Bunun ixazomib'in FOXM1'in aktivitesini inhibe etmesinden kaynaklandığına inanıyoruz."
Buna karşılık Khan, "[t] bu yararlı mutasyona sahip olmayan hastaların sıklıkla karşılaştığı kemoterapiye karşı direnci aşmak için gerçek bir karşılanmamış ihtiyaç olduğunu” vurguluyor.
Bu nedenle araştırmacılar, gelecekte AML'li bireylere uygulayabilecekleri ve düzenli tedavilere zayıf yanıt verebilecekleri umuduyla, yeni kombinasyon ilaç stratejilerini daha fazla test etmeyi hedefliyorlar.
Khan, "FOXM1'i standart tedaviyle birlikte ixazomib gibi baskılayan ilaçlar daha iyi sonuçlara yol açmalıdır," diyor Khan, "ancak bu teoriyi kanıtlamak için nihayetinde klinik araştırmalara ihtiyaç duyulacak."
