'Doğal böcek ilacı' ileri prostat kanseri hücrelerini öldürüyor
İlerlemiş prostat kanserinin ayırt edici özelliklerinden biri, hatalı bir PTEN tümör baskılayıcı genidir. Şimdi, bileşikleri PTEN'den yoksun hücreler üzerindeki etkileri açısından taradıktan sonra, bilim adamları, deguelin adı verilen doğal bir böcek ilacının, enerji kaynaklarını bozarak bu tür hücreleri öldürebileceğini keşfettiler.
Deguelin, mitokondriyal inhibitörler olarak bilinen bir ilaç sınıfına aittir. İlaçlar mitokondrinin etkisini engeller.
Mitokondri, hücredeki glikozu hücrenin çeşitli işleyişini beslemek için enerji birimleri görevi gören adenozin trifosfat (ATP) moleküllerine dönüştüren hücrelerin içindeki küçük bölmelerdir.
New York'taki Cold Spring Harbor Laboratuvarı'ndaki bilim adamları, PTEN'den yoksun hücrelerin bazı mitokondriyal inhibitör türleriyle tedavi edilmesinin, hücrelerin ATP yapmak için çevrelerinden gelen glikozu kullanmasına ve daha sonra bunları korumak için mitokondrilerine taşımasına neden olduğunu buldular.
Cold Spring Harbor Laboratuvarı'nda profesör olan çalışma lideri Lloyd Trotman, PTEN'siz hücrelerin mitokondrilerinin hayatta kalmasına yardımcı olmak için "büyük miktarlarda glikoz tüketmeye" yönlendirildiğini açıklıyor. Bunu yakıtlarının bittiği ve öldüğü noktaya kadar yapıyorlar.
Araştırmacılar, Profesör Trotman'ın grubu tarafından geliştirilen metastatik prostat kanserinin genetik fare modelinin kullanımını içeren çalışmalarını şimdi dergide yayınlanan bir makalede anlatıyorlar. Hücre Raporları.
Bulgularının, doğru dozda, deguelin gibi belirli mitokondriyal inhibitörlerin ve rotenon olarak adlandırılan bir başkasının prostat kanseri hücrelerini sağlıklı hücrelere zarar vermeden öldürebileceğini gösterdiğini öne sürüyorlar.
Bununla birlikte, zamanlama ve koşulların tam olarak doğru olması gerektiğine de dikkat çekiyorlar - örneğin, glikoz seviyeleri yüksekse ilaç işe yaramayacak.
Prof. Trotman, "Umut, bu ilaçların dikkatli bir şekilde zamanlanmış uygulamasının, seçici öldürme için çok daha iyi bir pencere oluşturabilmesidir."
Prostat kanseri ve tümör baskılayıcılar
Cilt kanserinden sonra prostat kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde erkeklerde en sık görülen kanserdir ve 2017'de tahminen 161.360 kişi hastalığa yakalandıklarını keşfetmiştir.
Vakaların büyük çoğunluğunda prostat kanseri, hastalık yayılmaya başlamadan önce teşhis edilir. Kanser bu lokalize durumdayken, tedavisi çok daha kolaydır ve 5 yıllık sağkalım oranı yüzde 100'e yakındır.
Bununla birlikte, kanser metastatik hale geldiğinde - yani vücudun diğer bölgelerine yayılıp yeni tümörler oluşturduğunda - tedavisi çok daha zordur.
Metastatik veya ilerlemiş prostat kanseri teşhisi konan erkekler için ortalama 5 yıllık sağkalım oranı yüzde 29'dur.
Yazarlar, çalışma makalelerinde, "ilerlemiş prostat kanserinin ayırt edici özelliği" nin, iki tümör baskılayıcı genin - PTEN ve p53 - mutasyona uğradıkları için düzgün çalışmadıklarıdır.
Tümör baskılayıcı genler düzgün çalıştıklarında, "hücre bölünmesini yavaşlatırlar", kırık DNA'yı onarırlar ve programlanmış hücre ölümünü tetiklerler.
Hatalı tümör baskılayıcı genler ise bu işlevleri yerine getirememekte ve kontrolsüz bir şekilde büyüyerek kansere neden olabilen hatalı hücrelere yol açmaktadır.
Deguelin kanserin ilerlemesini durdurdu
Prof. Trotman ve meslektaşları, ABD'de prostat kanseri olan 3 milyon erkekten "kabaca 100.000'inin [PTEN ve p53] ortak mutasyonlu kanser taşıdığını" öne sürüyorlar.
Bu, onları mutasyona uğramış PTEN ve p53 taşıyan prostat kanserlerine karşı özel olarak işe yarayabilecek ilaçları aramaya "yönlendirdi".
Ancak, “birkaç çalışma” sadece p53 kaybının prostat kanserine yol açmadığını gösterdiğinden, PTEN'e odaklanmaya karar verdiler.
Araştırmacılar çalışmaya PTEN'li ve PTEN'siz hücreleri kullanarak bir dizi deney yaparak başladı.
Deguelinin her iki hücre tipini de öldürme kapasitesine sahip olduğunu buldular, ancak PTEN (normal hücre modeli) ile hücreleri öldürmek için gereken doz, PTEN olmadan hücreleri öldürmek için gereken dozdan (kanser hücre modeli) 500 kat daha yüksekti.
Ayrıca, ilacın PTEN'siz hücreler üzerinde çok daha güçlü bir etkiye sahip olduğunu keşfettiler çünkü mitokondrileri ATP'yi “üretmek yerine” tüketiyordu.
Prof. Trotman, "Mitokondrinin yapması gereken şeyin tam tersi" diyor. Mitokondrinin, hücrenin geri kalanı için ATP oluşturması gerekiyor. "
Son olarak, farelerde "ölümcül" metastatik prostat kanseri modelinde deguelin test ettiklerinde, araştırmacılar kanserin ilerlemesini durdurduğunu buldular.
İlaç, düşük glikoz seviyeleri gerektirir
Araştırmacılar, bulgularının PTEN eksikliği olan hücrelerde belirlediği "savunmasızlığın" mitokondriyal inhibitörler kullanılarak "tedavi edilemez" prostat kanserinin "yüksek oranda seçici hedeflenmesine" yol açabileceğini öne sürüyorlar.
Yaygın olarak reçete edilen diyabet ilacı olan metformin de bir mitokondriyal inhibitördür ve bir anti-kanser tedavisi olarak klinik deneylerde test edilmektedir.
Yazarlar, prostat kanseri durumunda, metformin ile tedavinin hastalık ölümlerini azalttığını, ancak insidansı azaltmadığını belirtiyorlar.
"Bu," metforminin tercihen agresif [prostat kanserini] hedef alabileceğini "gösteriyor ve şu anda bunu bulmaya çalışan denemeler var. Yeni bulgularının "bu çabalara katkıda bulunduğunu" öne sürüyorlar.
Bununla birlikte, çalışmalarının, mitokondriyal inhibitörlerin "maksimum seçici öldürme" gücüne sahip olması için gerekli koşullardan birinin "tümör hücresi glikoz kaynaklarının tükenmesi" olduğunu da öne sürdüğünü belirtiyorlar.
Bu, diyabetin tersine, metforminin kan şekeri seviyeleri yüksek olduğunda yemekten hemen sonra alındığı bir tedavi senaryosuna olan ihtiyacı gösterir.
Yazarlar şu sonuca varıyor:
"Bunun yerine sonuçlarımız, kan şekeri seviyeleri düşük olduğunda ilaçlar verilirse daha fazla seçiciliğin elde edilebileceğini gösteriyor."
