Kanser: Sağlıklı doku bile 'mutasyonlarla dolu'
DNA'mızdaki mutasyonlar nedeniyle kanser gelişir. Bununla birlikte, şimdiye kadar, sağlıklı dokuda zamanla mutasyonların nasıl oluştuğu hakkında çok az şey biliniyordu. Yeni bir çalışma, taze ayrıntılar sağlar.
İnsanlar yaşlandıkça DNA'larındaki mutasyonlar yavaş yavaş oluşur. Sağlıklı dokudaki mutasyonlar, somatik mutasyonlar olarak bilinir.
Kanser, genetik mutasyonların birikiminin bir sonucu olduğundan, bunların zamanla nasıl biriktiğini anlamak, hastalığın yolculuğuna nasıl başladığını anlamak için çok önemlidir.
Mutasyonların bu yavaş, kademeli olarak depolanması muhtemelen yaşlanma sürecinin de önemli bir parçasıdır.
Yakın zamana kadar, somatik mutasyonların zaman içinde nasıl davrandığını tam olarak çizmek zordu; bu ağırlıklı olarak teknik zorluklardan kaynaklanmaktadır.
Dergide bu haftanın başlarında yayınlanan yeni bir makale Bilim, hücrelerin bir ömür boyunca sağlıklı dokuda nasıl mutasyona uğradıklarını ve birbirleriyle nasıl rekabet ettiklerini ilk derinlemesine inceliyor.
Sağlıklı hücrelerde mutasyonların çizelgesi
Wellcome Sanger Enstitüsü ve Cambridge Üniversitesi MRC Kanser Birimi'nden araştırmacılar, her ikisi de Birleşik Krallık'ta, 20-75 yaş arası dokuz bireyin yemek borusundan sağlıklı doku örnekleri aldılar. Bu insanların hiçbirinin özofagus kanseri geçmişi veya vücutlarının o bölümüyle ilgili başka tıbbi sorunları yoktu.
Daha sonra, bu sağlıklı örneklerde mutasyona uğramış hücrelerin varlığını haritalamak için tüm genom dizilimi gerçekleştirdiler.
20'li yaşlarındaki insanların her hücrede yüzlerce mutasyona sahip olduğunu gördüler. Daha yaşlı katılımcılarda bu rakam hücre başına 2.000'in üzerine çıktı. Ancak araştırmacılar, yalnızca belirli genlerdeki değişikliklerin önemli bir etkiye sahip olduğunu buldular.
Bazı genlerdeki mutasyonlar hücrelere rekabet avantajı sağladı, yani bölündüklerinde ve fethedildiklerinde, mutasyon olmadan hücreleri geride bıraktılar ve büyük doku parçalarını kolonileştirdiler; bu, mutant hücrelerin bir parçasını oluşturdu.
Orta yaşa gelindiğinde, sağlıklı bir yemek borusundaki hücrelerin yarısından fazlası kanser genlerinde mutasyonlar taşıyabilir.
Ortak baş yazar Prof. Phil Jones, “Mikroskop altında yemek borusu dokusu tamamen normal görünüyordu - kanser belirtisi olmayan sağlıklı bireylerden geliyordu. Genetiği inceledikten sonra, sağlıklı yemek borusunun mutasyonlarla dolu olduğunu görünce şok olduk. Bir bireyin orta yaşa geldiğinde muhtemelen normal hücrelere göre daha fazla mutasyona sahip olduğunu keşfettik. "
Kanserle ilgili genleri araştırmak
Bilim adamları özellikle TP53 olarak bilinen mutasyona uğramış bir genle ilgilendiler. Bu gen hemen hemen tüm yemek borusu kanserlerinde mevcuttur. Normal hücrelerin yüzde 5-10'unda zaten mutasyona uğradığını buldular. Yazarlar, kanserin bu hücre alt kümesinden gelişebileceğine inanıyor.
İlgi duyulan diğer bir gen, hücre bölünmesinde gerekli olan NOTCH1 geniydi. Orta yaşa gelindiğinde, tüm hücrelerin neredeyse yarısı bu gende mutasyonlara sahipti.
Aslında, NOTCH1 mutasyonları sağlıklı dokuda özofagus kanserinden daha yaygındı. Bu, genlerin kanserdeki rolü hakkında yeni sorular ortaya çıkarır; Popüler kanının aksine, NOTCH1 mutantları kansere karşı koruma sağlayabilir.
Yıllarca kanser genomlarını sıraladık ve hastalar arasında yaygın olarak mutasyona uğrayan genleri aradık. Yaygın mutasyonların kanseri tetikleyenler olduğunu varsaydık, ”diye açıklıyor ilk ortak yazar Dr. Jo Fowler.
Fowler şöyle devam ediyor: "Şimdi normal dokulara baktık, genel olarak özofagus kanseri ile ilişkili bir genin, NOTCH1'in normal hücrelerde kanser hücrelerinden daha fazla mutasyona uğradığını bulduğumuzda şaşırdık."
Bu, araştırmacıların bir tümör veya büyümenin oluşumu veya üretimi olan tümörijenez çalışmasına yaklaşım şeklini değiştirebilir.
"Bu sonuçlar, bilim insanlarının normal dokuların sıralanması ışığında bazı kanser genlerinin rolünü yeniden düşünmeleri gerekebileceğini gösteriyor."
Dr. Jo Fowler
Bu çalışma, yemek borusu kanserlerinin kökenleri hakkında düşünmenin yeni bir yolunu sunuyor. "Sağlıklı" bir yemek borusunun kansere bağlı gen mutasyonlarını taşıyan yoğun bir mutant hücre ağı olduğunun gösterilmesi, araştırmacıları yeni yönlere sevk edebilir.
Bulgular, hücrelerimizin yaşlandıkça nasıl geliştiğine yeni bir ışık tuttu. Ortak baş yazar olarak Wellcome Sanger Enstitüsü'nden Dr. Inigo Martincorena, "Şimdiye kadar bu fenomenin kapsamının farkında olmamamız dikkat çekici." Diyor.
Dr. Martincorena sözlerine şöyle devam ediyor: "Ayrıca bu mutasyonların yaşlanmaya ve diğer hastalıklara nasıl katkıda bulunabileceğine dair pek çok soru gündeme getiriyor ve gelecekteki araştırmalar için ilginç yollar açıyor."
Kanser araştırmalarının odak noktası, sağlıklı doku araştırmalarına doğru kaymaya başlayabilir; Çalışmayı kısmen finanse eden Cancer Research İngiltere'den Prof. Karen Vousden, "Kanser araştırmacıları olarak sağlıklı doku üzerinde çalışmanın önemini küçümseyemeyiz" diyor.
