Deneysel ilaç prostat kanserinin başlıca zayıflığını hedef alıyor
Amerika Birleşik Devletleri'nde ve dünya çapında önemli sayıda erkek prostat kanseri teşhisi ile karşı karşıyadır ve bazı durumlarda, tekrarlayan tümörler o kadar esnektir ki tedaviye cevap vermezler. Yeni araştırmalar, bu inatçı tümörlerin neden ve potansiyel olarak nasıl yok edileceğini bulmuş olabilir.
Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI), 2018 yılında 164.690 kişiye prostat kanseri teşhisi konacağını tahmin ediyor.
Erkeklerin yüzde 11'inden fazlasının yaşamları boyunca bir noktada bu teşhisi alacağını öne sürüyorlar.
Prostat kanseri tedavisi, radyasyon tedavisi, hormon tedavisi ve kemoterapiyi içerebilir.
Ancak ne yazık ki, çoğu durumda, ilk tedaviden sonra nükseden tümörler, tedaviye büyük ölçüde yanıt vermez hale gelir.
Dönüm noktası niteliğindeki bir çalışmada, San Francisco'daki California Üniversitesi'nden (UCSF) bilim adamları, yalnızca bazı prostat kanserlerini bu kadar dirençli hale getiren faktörleri saptamakla kalmadı, aynı zamanda bu savunmaları etkisiz hale getirebilecek ve tümörleri ortadan kaldırabilecek deneysel bir ilaç da belirlediler.
Kıdemli çalışma yazarı Davide Ruggero, "Biz öğrendik," diyor, "kanser hücrelerinin, yüksek hızlı büyüme ihtiyacını körüklemek için protein sentezine" bağımlı "hale geldiğini, ancak bu bağımlılık aynı zamanda bir sorumluluktur: çok fazla protein sentezi toksik hale gelebilir. "
"Kanser hücrelerinin bağımlılıklarını kontrol altında tutmalarına izin veren moleküler kısıtlamaları keşfettik ve bu kısıtlamaları kaldırırsak, protein için kendi açgözlülüklerinin baskısı altında çabucak tükendiklerini gösterdik."
Araştırmacıların bulguları dergide yayınlandı Bilim Çeviri Tıbbı.
Agresif formlar protein sentezini kontrol eder
Ruggero ve diğer araştırmacılar tarafından yürütülen önceki araştırmalar, çok sayıda kanser türünün proteinlere "bağlı" olduğunu ortaya çıkardı - yüksek oranda protein sentezini teşvik eden genetik mutasyonlar içeriyorlar. Bilim adamı, bu aşırılığın aslında hücre ölümü sürecini başlatabileceğini açıkladı.
Bu, hücresel stres tepkisinin bir parçasıdır ve bir hücrede, yakın çevresindeki stres faktörlerine maruz kalmanın bir sonucu olarak meydana gelen herhangi bir değişikliği kapsar.
Bununla birlikte, aynı durum, dirençli prostat kanseri hücreleri durumunda geçerli görünmemektedir. Ruggero ve ekibi, bunların genellikle bir değil, protein üretimini artıran birkaç genetik mutasyon içerdiğini açıklıyor.
Ancak tüm beklentilerin aksine bu prostat kanseri tümörlerinde hücre ölümünü tetiklemez. Bu yüzden bilim adamları sordu: Bu kanserler kendi bütünlüklerini nasıl koruyorlar ve bu savunma mekanizmasını nasıl bozabiliriz?
Bu soruyu yanıtlamak için araştırmacılar, prostat kanseri geliştirmek için genetik olarak tasarlanmış farelerle çalıştılar - özellikle, tedaviye dirençli prostat kanseri olan tüm bireylerin neredeyse yarısında bulunan bir çift genetik mutasyon sunan tümörler.
Bu mutasyonlar, MYC onkogeninin (kanserin büyümesini teşvik eden) aşırı ekspresyonunu teşvik eder ve PTEN geninin (tümör baskılamasına bağlanan) ekspresyonunu inhibe eder.
Ancak ekibin sürprizine göre, bu mutasyonları sunan prostat kanserleri, yalnızca bir mutasyon sunan daha az agresif kanser türlerinin aksine, daha düşük protein sentezi seviyelerine sahipti.
Çalışmanın yazarlarından Crystal Conn, "Bunun gerçekten olup olmadığını anlamaya çalışmak için 6 ay harcadım, çünkü beklediğimiz gibi değildi" diye itiraf ediyor.
Deneysel beyin ilacı etkili oldu
Sonunda Conn anladığı şey, MYC ve PTEN ifadesini kontrol eden mutasyon çiftlerinin, bir araya getirildiklerinde, hücresel düzeyde "katlanmamış protein tepkisi" adı verilen bir şeyi de etkinleştirdiğiydi.
Bu yanıt, protein sentezi seviyelerini düşürerek kanser hücrelerinin hücresel strese dirençli hale gelmesini sağlar. Bunu, protein üretimini kolaylaştırmaya yardımcı olan eIF2a adlı bir proteini P-eIF2a adı verilen farklı bir protein türüne dönüştürerek yapar. Bunun tam tersi bir etkisi vardır: sentezi aşağı regüle etmek.
İnsan prostat kanseri tümörleri üzerinde yapılan diğer analizler, yüksek P-eIF2a seviyelerinin, dirençli kanser formlarına sahip hastalarda olumsuz sağlık sonuçlarının güçlü bir öngörücüsü olduğunu ortaya koydu.
Bu yüzden araştırmacılar, P-eIF2a üretimini engellemenin kanser hücrelerinin hücresel strese tepkisini değiştirip değiştirmeyeceğini ve onları hücre ölümüne karşı savunmasız hale getirip getirmeyeceğini test etmeye karar verdiler.
Yine UCSF'den Peter Walter ile işbirliği yaptılar ve kendi araştırma ekibi, entegre stres tepkisi inhibitörü (ISRIB) olarak adlandırılan bir molekülün P-eIF2a'nın etkilerini tersine çevirebileceğini buldu.
ISRIB daha önce kanser tedavisinde yararlı bir araç olarak görülmemişti. Bunun yerine Walter ve laboratuvarı, kemirgenlerde ciddi beyin hasarının etkisini tersine çevirebilecek bir ilaç olarak kullandı.
Bununla birlikte, bunu yaptığı mekanizma, muhtemelen, etkilenen nöronlarda protein sentezini yukarı regüle etmektir.
"Güzel bilimsel çalışma"
Yeni çalışmada, Conn ve ekibi prostat kanseri olan farelere ISRIB uyguladı. Ayrıca in vitro olarak insan prostat kanseri hücre dizileri üzerinde de test ettiler.
Sonuçlar umut vericiydi; molekül, agresif kanserde yüksek oranda protein sentezini, kombine genetik mutasyonlarla geri yükledi, böylece onları sürekli hücresel strese maruz bıraktı ve apoptozu veya hücre ölümünü tetikledi.
Ayrıca araştırmacılar, ISRIB'nin kanserli dokuyu çevreleyen sağlıklı hücreleri etkilemediğini gördüler.
Ekip daha sonra, "hastadan türetilen ksenograftlar" olarak bilinen bir süreç olan, insan prostat kanseri dokusu nakli yapılan fareler üzerinde bazı deneyler gerçekleştirdi.
MYC / PTEN mutasyonlarıyla agresif tümör örnekleri alan hayvanların ISRIB'e çok iyi yanıt verdiğini ve tümörlerinin büyük ölçüde küçüldüğünü buldular.
Daha az agresif prostat kanseri tümörü greftleri alan fareler, yalnızca tümör büyümesinde geçici bir yavaşlama yaşadı.
Conn, "Birlikte bu deneyler, ISRIB ile P-eIF2a sinyallemesinin bloke edilmesinin hem tümör ilerlemesini yavaşlattığını hem de daha agresif hale gelmek için zaten ilerlemiş veya metastaz yapmış hücreleri öldürdüğünü gösteriyor" dedi.
Ve ortak yazar Peter Carroll ekliyor: "Bu, çok ilerlemiş prostat kanseri olan erkekler için acilen ihtiyaç duyulan yeni tedavi stratejilerine yol açabilecek güzel bir bilimsel çalışma."
