Bir tümör destekleyiciyi yok etmek, yeni kanser tedavilerine nasıl yol açabilir?
Bilim adamları, çoğu kanser türünde tümör oluşumuna neden olan bir hücre mekanizmasını kırdılar. Bu bulgu, tedavisi zor üçlü negatif meme kanseri de dahil olmak üzere kanser için çok ihtiyaç duyulan yeni tedavilere yol açabilir.
Keşif, tümör baskılayıcı protein p53'ün moleküler aktivitesiyle ilgilidir. Bu protein, hücrenin çekirdeğinde bulunur ve hücrenin DNA'sını stresten korur. Bu nedenle “genomun koruyucusu” lakabını almıştır.
Bununla birlikte, kanserde yaygın olan mutasyona uğramış p53 formları, normal p53'ten farklı davranır. Hücreyi korumak yerine, onkojenik veya tümörü teşvik eden özellikler alabilir ve kanserin aktif sürücüleri olabilirler.
Önceki çalışmalar, p53 mutasyonlarının mutant olmayan muadillerinden daha stabil olduğunu ve onları çekirdekte tutana kadar birikebileceğini zaten göstermişti. Bununla birlikte, p53 mutasyonlarının kararlılığının arkasındaki mekanizma belirsizliğini korudu.
Şimdi, Wisconsin-Madison Üniversitesi Tıp ve Halk Sağlığı Okulu'ndan araştırmacılar, stabilize edici mekanizmayı çözdü ve yeni kanser tedavileri için umut verici bir hedef sunduğunu öne sürüyorlar. Bulguları dergide yer alıyor Doğa Hücre Biyolojisi.
Stabilize etme işlemi iki molekülü içerir: PIPK1-alfa enzimi ve onun "lipit habercisi" PIP2. Aralarında, p53'ün işlevini düzenledikleri görülmektedir.
"P53, kanserde en yaygın mutasyona uğramış genlerden biri olmasına rağmen," diyor tıp profesörü yardımcı araştırmacı ve çalışma yazarı Vincent L. Cryns, "özellikle p53'ü hedefleyen herhangi bir ilacımız yok."
"Genomun koruyucusu"
P53 proteini genomu çeşitli şekillerde korur. Çekirdeğin içinde DNA'ya bağlanır. Ultraviyole ışık, radyasyon, kimyasallar veya diğer ajanlar DNA'ya zarar verdiğinde, p53 hasarı onarmaya veya hücreye kendi kendini yok etme talimatı verip vermeyeceğine karar verir.
Karar DNA'yı onarmaksa, p53 bu süreci başlatmak için diğer genleri tetikler. DNA onarılamaz durumdaysa, p53 hücrenin bölünmesini durdurur ve bir tür programlanmış hücre ölümü olan apoptozu başlatmak için bir sinyal gönderir.
Bu şekilde, mutant olmayan p53, hasarlı DNA'ya sahip hücrelerin bölünmesini ve potansiyel olarak kanserli tümörlere dönüşmesini önler.
Bununla birlikte, p53'ün birçok mutant formu, protein molekülündeki tek bir yapı bloğunda veya amino asitte bir değişiklik içerir ve bu, DNA'nın hasar görmüş hücrelerin replikasyonunu durdurmasını önler.
Bir dizi hücre kültürü kullanarak, yeni çalışmanın arkasındaki ekip, PIPK1-alfa enziminin, hücreler DNA hasarı veya başka bir nedenden dolayı strese girdiğinde PIP2 yapmak için p53 ile bağlantı kurduğunu keşfetti.
PIP2 ayrıca p53'e güçlü bir şekilde bağlanır ve proteinin "küçük ısı şoku proteinleri" ile ilişkilendirilmesine neden olur. Mutant p53'ü stabilize eden ve kanseri teşvik etmesine izin veren, ısı şoku proteinleriyle olan bu ilişkidir.
Prof. Cryns, "Küçük ısı şoku proteinleri, proteinleri stabilize etmede gerçekten iyidir" diye açıklıyor.
"Bizim durumumuzda, mutant p53'e bağlanmaları muhtemelen kanseri teşvik eden eylemlerini kolaylaştırıyor, aktif olarak araştırdığımız bir şey" diye ekliyor.
Kanserle savaşmak için p53'ü hedefleme
Bilim adamları, hücrelerin çekirdeğinde PIPK1-alfa ve PIP2 bulduklarında şaşırdılar, çünkü bu iki molekül yalnızca hücre duvarlarında meydana gelme eğilimindedir.
Ayrıca, PIP2 yolunu bozmanın, mutant p53'ün birikmesini önlediğini ve bunun tümör gelişimini teşvik etmesini etkili bir şekilde durdurduğunu buldular.
Ekip, mutant p53'ten kurtulmanın anahtar faktör olduğu kanserlerle savaşmanın güçlü bir yolu olabileceğini öne sürüyor.
Bu, doğası gereği ilaçların hedef alması gereken birkaç başka itici gücüne sahip agresif bir tip olan üçlü negatif meme kanserini tedavi etmek için ilaçları keşfetmek için umut verici bir yol olabilir.
Araştırmacılar, PIPK1-alfa'yı bloke eden ve mutant p53 ile tümörlerin tedavisi için aday ilaçlar haline gelebilecek bileşikleri araştırıyorlar.
"Bu yeni moleküler kompleksi keşfetmemiz, [PIPK1-alfa] 'yı veya p53'e bağlanan diğer molekülleri bloke etmek de dahil olmak üzere p53'ü imha için hedeflemenin birkaç farklı yoluna işaret ediyor."
Prof. Vincent L. Cryns
