'Kendiliğinden kimya' Alzheimer'ı tetikleyebilir
Onlarca yıllık araştırmalara rağmen, Alzheimer hastalığı hala birçok gizemi barındırmaktadır. Son zamanlarda yapılan bir çalışma, proteinlerin kimyasındaki kendiliğinden değişikliklerin Alzheimer'ın nörolojik özelliklerini açıklamaya yardımcı olup olmayacağını soruyor.
Alzheimer hastalığı, bunamanın en yaygın şeklidir; şu anda Amerika Birleşik Devletleri'nde tahmini 5,5 milyon kişiyi etkiliyor.
Mevcut haliyle, tedavisi yoktur ve araştırmacılar hala Alzheimer’ı harekete geçiren şeyin ne olduğunu anlamaya çalışıyorlar.
Tıbbi araştırmanın ana odağı, Alzheimer’ın beyninin protein bazlı belirteçleri olan plaklar ve düğümler olmuştur.
Yayınlanan yeni bir makale ACS Merkez Bilimi, bu özelliklerin "kendiliğinden kimya" olarak adlandırdıkları şeyden kaynaklanıp ortaya çıkmayacağını sorar.
Plaklar ve karışıklıklar
Plaklar, beta-amiloid adı verilen bir proteinden oluşur. Genellikle bu protein hücreler tarafından temizlenir, ancak Alzheimer'ın beyninde sinir hücreleri arasında kümeler halinde birbirine yapışır.
Tau adı verilen bir protein, beyin hücrelerinin içinde gelişen nörofibriler yumaklar oluşturur. Tau, hücreye destek sağlayan uzun, ince, tübüler yapılar olan mikrotübüllerle ilişkilidir.
Alzheimer'da tau değişmiştir ve mikrotübüller doğru şekilde oluşamaz; bunun yerine bükülmüş filamentler oluştururlar.
Alzheimer’ın protein belirteçlerinin nispeten iyi anlaşılmasına rağmen, neden geliştikleri hala net değil.
Mevcut çalışmanın baş araştırmacısı Prof. Ryan R. Julian'ın açıkladığı gibi, "Beta-amiloid birikimine dayanan baskın teori onlarca yıldır ortalıkta ve bu teoriye dayalı düzinelerce klinik deneme denendi, ancak hepsi başarısız oldu. "
Lizozomal depolama
Plaklar ve düğümler neredeyse bilinen isimler olsa da, Alzheimer hastalığının başka bir yönü daha az biliniyor: lizozomal depo.
Hücrelerde bulunan lizozomlar, esasen enzim torbalarıdır. Eski veya kırık proteinleri doğrayarak ve bileşen parçalarını geri dönüştürülmek üzere göndererek hücresel bir atık imha sistemi görevi görürler.
Bazen lizozomlar başarısız olur - eğer genetik mutasyonlar enzimlerinden herhangi birinin yapısına müdahale ederse, lizozomal depo hastalıkları üretir.
Bu nadir durumlarda, proteinler parçalanmak üzere lizozomlara girer, ancak ilgili enzim hatalı veya mevcut olmadığı için, proteinler lizozomun içinde kalarak işlev görmesini engeller. Hücre bu hatayı not eder ve yeni bir lizozom oluşturur. O da başarısız olursa, süreç tekrarlanır.
Zamanla hücre hatalı lizozomlarla dolar ve ölür. Bu bölünmeyen nöronlarda meydana gelirse, öldüklerinde değiştirilmezler.
"Lizozomal depolama bozukluğu […] olan kişilerin beyinleri ile Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyinleri, lizozomal depolama açısından benzerdir."
Prof. Ryan R. Julian
Çalışmanın yazarlarına göre, bu benzerlikler arasında "başarısız lizozomal cisimlerin üretken depolanması, yaşlılık plaklarının birikmesi ve nörofibriler yumak oluşumu" yer alıyor.
"Aslında, lizozomal deponun (nöronlarda) taranmış elektron mikroskobu görüntüleri iki hastalık arasında neredeyse ayırt edilemez."
İnce, kendiliğinden kimya
Riverside'daki California Üniversitesi'nden araştırmacılar, beta-amiloid ve tau'nun lizozomların onları parçalamasını önleyen kimyasal değişikliklere uğradığına inanıyorlar; spesifik olarak izomerizasyon veya epimerizasyona uğrarlar.
Kendiliğinden meydana gelebilen bu kimyasal değişikliklerin her ikisinde de proteinleri oluşturan amino asitler değiştirilir.
Değişiklikler belirsizdir, ancak oldukça spesifik enzimlerin onları parçalamasını önlemek için yeterlidirler. Prof. Julian, bunun "sol elli bir eldiveni sağ elinize geçirmeye çalışmak gibi" olduğunu açıklıyor.
Kendiliğinden kimyasal değişimler, büyük olasılıkla Alzheimer'ınki gibi uzun ömürlü proteinlerde meydana gelir.
Bilim adamları beta-amiloid ve tau'nun bu değişiklikleri deneyimlediklerini bilmelerine rağmen Prof. Julian'a göre, "Hiç kimse bu değişikliklerin lizozomların proteinleri parçalamasını engelleyip engelleyemeyeceğine bakmadı."
Önemli olarak, lizozomal depolanma plakların oluşumundan önce meydana gelir ve yazarlar lizozom disfonksiyonunun nedensel bir rol oynayabileceğine inandıklarına inanır.
İzomerler ve epimerler
Bilim adamları, kütle spektrometrisi ve sıvı kromatografi kullanarak, beta-amiloid ve tau'nun izomerleştirilmiş veya epimerize edilmiş versiyonlarının, tahmin edildiği gibi lizozomal enzimler tarafından parçalanmadığını gösterdi.
Ayrıca canlı fare hücrelerinin lizozomlarında da testler yaptılar. Bir kez daha, kimyasal olarak değiştirilmiş proteinler, lizozomların enzimatik güçlerinden etkilenmiyordu.
"Uzun ömürlü proteinler, biz yaşlandıkça daha sorunlu hale geliyor ve Alzheimer’ın […] bölümünde görülen lizozomal depolamayı açıklayabilir. Eğer haklıysak, bu hastalığın tedavisi ve önlenmesi için yeni yollar açacaktır. "
Prof. Ryan R. Julian
Yazarlar, bu yeni yaklaşımın bir gün yeni bir Alzheimer ilaç dalgası oluşturacağını umuyorlar.
Prof. Julian, lizozomal depolamanın proteinlerin geri dönüştürülmesiyle engellenebileceğine inanıyor, “böylece bu kimyasal modifikasyonlardan geçecek kadar uzun süre ortalıkta kalmıyorlar. Şu anda, bu geri dönüşümü teşvik edecek hiçbir ilaç mevcut değil. "
Bu çalışma, Alzheimer hastalığının nasıl ve neden başlayabileceğine dair yeni bilgiler sunuyor. Ancak, bir çalışma ilk kez lizozomal depolanmayı ve tau ve beta-amiloiddeki spontan kimyasal değişiklikleri araştırdığı için, etkili bir müdahaleye yol açması biraz zaman alacaktır.
