Neden bazı meme kanserleri tedaviye dirençli hale geliyor?
Çoğu meme kanseri östrojen reseptörü pozitiftir, yani bir hormon olan östrojenden alınan sinyaller, tümörlerin büyümesini teşvik eder. Bu kanserlerin yayılmasını önlemek için genellikle östrojen inhibitörleri reçete edilir. Peki, tümörler tedaviye direnç geliştirdiğinde ne olur?
Çalışmalar, tüm meme kanserlerinin "yaklaşık yüzde 70'inin" östrojen reseptörü pozitif (ER pozitif) olduğunu göstermektedir.
Bu kanser türleri tipik olarak, tümörlerin yayılmasını önlemek için hormon düzeylerini düşüren veya östrojen reseptörlerini inhibe eden ilaçlarla (tamoksifen ve fulvestrant gibi) tedavi edilir. Bu, endokrin tedavisi olarak bilinir.
Bununla birlikte, bu ilaçlarla tedavi edilen kişilerin yaklaşık üçte biri onlara direnç geliştirir ve bu da hayatta kalma şanslarını olumsuz yönde etkiler. Tümörlerin tedaviye direncinin altında yatan mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır ve şu anda büyük bir zorluk teşkil etmektedir.
Ancak son zamanlarda, Boston, MA'daki Dana-Farber Kanser Enstitüsü uzmanları, endokrin tedavisinin işe yaramadığı insanların vücutlarında tam olarak ne olduğunu ortaya çıkarma konusunda önemli ilerleme kaydetti.
Enstitüdeki Fonksiyonel Kanser Epigenetik Merkezi direktörü Dr. Myles Brown ve meslektaşları, belirli gen mutasyonlarının kanser hücrelerini nasıl daha esnek hale getirerek metastazı kolaylaştırdığını araştırdılar. Bilim adamları, onların bulgularının nihayetinde geleneksel tedavilere iyi yanıt vermeyen hastalar için daha etkili yaklaşımlara yol açabileceğini umuyor.
Ekibin çalışmasının sonuçları dergide yayınlandı Kanser hücresi.
Tedaviyi engelleyen mutasyonlar
Önceki bir çalışmada, aynı zamanda yeni araştırmanın eşbaşkanı olan Dr. Rinath Jeselsohn, kanser hücrelerinin östrojen reseptör genindeki mutasyonların kanserin tedaviye direncinden büyük ölçüde sorumlu olduğunu gördü.
Bu vesileyle bilim adamları, endokrin tedavisi almış ve buna yanıt vermemiş kadınların metastatik tümörlerinde bu mutasyonları gözlemlediler.
Bu keşfin ardından, Dr. Jeselsohn ve meslektaşları bu mutasyonları, ER-pozitif meme kanseri laboratuvar modellerini kullanarak analiz ettiler ve kanserin tamoksifen ve fulvestrant ilaçlarına karşı direncini desteklediklerini belirttiler.
Yeni çalışma, araştırmacıların daha önce farkında olmadığı ek mekanizmaları ortaya çıkardı.
Genetik mutasyonlar, tümörlerin östrojen yoksunluğuna adapte olmalarını sağlamanın yanı sıra, kanser tümörlerinin daha da yayılmasına izin verecek genleri aktive etmekten de sorumluydu.
Genlerin şaşırtıcı ve yeni işlevler kazanmasına izin veren bu tür mutasyonlar, neomorfik mutasyonlar olarak adlandırılır.
Bu nedenle, genetik mutasyonların etkisi iki yönlüdür ve kanser tümörünün aynı anda iki farklı "saldırı hattı" gerçekleştirmesine izin verir.
Dr. Brown, "İlaç tedavileri östrojen olmadan büyüyebilen tümörleri seçmesine rağmen," diye açıklıyor, "mutasyonlar aynı zamanda tümöre metastatik bir avantaj da sağlıyor."
Dirençli kanserler için kombine tedavi
Dr.Brown ve meslektaşları, mutasyonların meme kanseri tümörleri üzerindeki etkilerini belirledikten sonra, östrojen reseptörü ile ilgili değişikliklerin merkezinde tam olarak hangi genlerin olduğunu saptamak için modern gen düzenleme araçlarına (CRISPR-Cas9) yöneldi.
Bu, özellikle CDK7 adı verilen bir genin, yeni kanser tedavileri için bir hedef olarak kendini ödünç verebileceğini ortaya çıkardı. Bu gen normalde enzim sikline bağımlı kinaz 7'yi kodlar.
Dr.Brown ve ekibi, mevcut araştırmalar CDK7'nin ekspresyonunu engellemenin yollarını bulduğundan, bu genin bir hedef olarak potansiyeline özellikle ilgi gösterdi.
Yine Dana-Farber Kanser Enstitüsü'nden Nathanael Gray, birkaç yıl önce CDK7 için bir inhibitör denedi. Bu deneysel inhibitör THZ1 olarak adlandırılır ve ilaç fulvestrantına yardımcı olma potansiyeli gösterdi.
Fulvestrant ve THZ1 kombinasyonu, hem ER-pozitif göğüs kanserinin hücre kültürlerinde hem de hastalığın hayvan modellerinde etkili olmuş ve tümör büyümesini önemli ölçüde yavaşlatmıştır.
Brown ve meslektaşları, Dana-Farber Kanser Enstitüsü liderliğindeki tüm bu çalışmaların birleşik bulguları sayesinde, iki ve ikisini bir araya getirerek, uzmanların ER-pozitif meme kanserleri için etkili tedaviler geliştirebileceklerine inanıyorlar. tek başına endokrin tedavisine yanıt vermeyen.
Araştırmacılar, "Bu sonuçlar, bu kombinasyonun, ER mutantlarının neden olduğu endokrin direncinin üstesinden gelmek için terapötik bir strateji olarak potansiyelini destekliyor" diyor.
Dr. Jeselsohn ve meslektaşları şu anda uygun CDK7 inhibitörleri geliştirmeye çalışıyorlar ve "bu ilaçları test etmeyi ve ER-pozitif metastatik meme kanseri olan hastalar için bir klinik araştırma geliştirmeyi umuyorlar."
