ALS: 'Toksik' proteinler nöronları nasıl koruyabilir?
Araştırmacılar şimdi, amiyotrofik lateral sklerozda rol oynadığı bilinen SOD1 adlı bir proteinin mekanizmalarını araştırdılar ve bazı şaşırtıcı bulguları ortaya çıkardılar.
Bilim adamları, küçük SOD1 kümelerinin nörolojik hastalığı tetikleyebildiğini, ancak daha büyük kümelerin aslında nöronları korumaya yardımcı olabileceğini buldular.
Kurşun çalışma yazarı Cheng Zhu, Ph.D. - Chapel Hill'deki (UNC-Chapel Hill) North Carolina Üniversitesi'nden - ve yakın zamanda meslektaşları sonuçlarını Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı.
Lou Gehrig hastalığı olarak da bilinen amiyotrofik lateral skleroz (ALS), Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 14.000-15.000 kişiyi etkilediği tahmin edilen nörodejeneratif bir hastalıktır.
ALS'de istemli kas hareketini kontrol eden sinir hücreleri olan motor nöronlar kademeli olarak bozulacaktır. Hastalık ilerledikçe semptomlar kötüleşecek ve bu duruma sahip kişiler sonunda yürüme, konuşma ve nefes alma yeteneklerini kaybedecek.
ALS'nin tedavisi yoktur ve durumu olan kişilerin çoğu solunum yetmezliği sonucu hayatını kaybeder. Bu en sık semptom başlangıcından sonraki 3-5 yıl içinde ortaya çıkar.
ALS'nin kesin nedeni belirsizliğini koruyor, ancak araştırmacılar SOD1 genindeki mutasyonları olası bir suçlu olarak belirlediler.
Çalışmalar, bu mutasyonların toksik SOD1 proteinlerinin üretimine yol açtığını ve bunların motor nöronları yok edebilecek lifli kümeler oluşturduğunu ileri sürdü.
Düzelticiler, fibriller ve nöronlar
Zhu ve meslektaşlarının açıkladığı gibi, SOD1 proteinleri tarafından oluşturulan iki tür lifli agregat vardır: sadece birkaç SOD1 proteininden oluşan küçük agregalar; ve birkaç SOD1 proteinini içeren daha büyük agregalar veya fibriller.
Ekip, önceki bir çalışmada, sadece üç SOD1 proteininden oluşan lifli kümelerin - "trimerler" olarak anılır - motor nöron benzeri hücreleri yok edebileceğini buldu. Bununla birlikte, daha büyük fibrillerin toksisitesine dair kanıtlar seyrek olmuştur ve birçok çalışma, nöronlara zarar verdiklerini gösterememiştir.
Dahası, ekip motor nöronlardan daha büyük lifli kümeleri temizlemek için geliştirilen ilaçların klinik çalışmalarda hiçbir başarı göstermediğini belirtiyor.
Bu soruyu akla getiriyor: daha büyük lifli agregalar mı? Gerçekten mi nöronal ölüm nedeni? Bunu öğrenmek için Zhu ve meslektaşları, trimerler ve daha büyük fibrillerin nöronlar üzerindeki etkilerini karşılaştırmaya koyuldu - ancak bu, zorlukları da beraberinde geldi.
Zhu, "Bir zorluk," trimerler gibi daha küçük yapıların yalnızca daha büyük yapılar oluşturma yolunda geçici olarak var olma eğiliminde olmaları "diyor.
"Ama bir SOD1 mutasyonu bulabildik," diye ekliyor, "trimer yapısını stabilize eden ve daha küçük yapılar pahasına daha büyük fibrillerin oluşumunu destekleyen başka bir mutasyon."
"Böylece, proteinin bu iki türünün etkilerini ayırabildik."
Daha büyük fibriller korur, yok etmez
Araştırmacılar çalışmalarında, mutant SOD1 proteinlerinin ALS'li kişilerde yok edilen motor nöronları taklit eden hücreler üzerindeki etkilerini değerlendirdiler.
Bilim adamları, normal SOD1 proteinlerine sahip motor nöron benzeri hücrelerle karşılaştırıldığında, öncelikle trimerler oluşturan mutant SOD1 proteinlerinin motor nöron benzeri hücreleri öldürdüğünü buldular.
Zhu, "Çeşitli SOD1 mutantlarına baktığımızda, toksisite derecesinin trimer oluşumunun kapsamı ile ilişkili olduğunu gözlemledik" diyor.
Bununla birlikte, mutant SOD1, trimeri baskılayan daha büyük fibriller oluşturan proteinler ürettiğinde, motor nöron benzeri hücrelerin işleyişinin normal SOD1'e sahip hücrelerle karşılaştırılabilir olduğunu keşfettiler. Bu, daha büyük fibrillerin nöronları yok etmediğini, koruduğunu gösterir.
Araştırmacılara göre, bu bulgular, beyindeki fibril oluşumunu teşvik etmenin, SOD1 genindeki mutasyonlar tarafından tetiklenen ALS için potansiyel bir tedavi olabileceğini gösteriyor.
Ve olası faydalar ALS ile sınırlı olmayabilir; Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığı dahil olmak üzere bir dizi nörodejeneratif hastalık, fibril tipi kümeler tarafından yönlendirilir.
"SOD1 ile ilişkili ALS, tüm ALS vakalarının küçük bir bölümünü temsil etse de, SOD1 kümelenmesindeki nörotoksisitenin kökenini ortaya çıkarmak, tüm nörodejeneratif hastalıklar sınıfının altında yatan nedenlere ışık tutabilir."
Kıdemli yazar Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Araştırmacılar şimdi, mutant SOD1 proteinlerinin nasıl trimerler ürettiği hakkında daha fazla bilgi edinmeyi ve oluşumlarını engelleyebilecek ilaçları tanımlamayı planlıyor.
