Alzheimer hastalığı: Beyin bağışıklık hücreleri yeni tedavi hedefi sunabilir
Alzheimer hastalığının ayırt edici özelliklerinden biri, beyindeki tau proteini dolaşıklıklarının birikmesidir. Şimdi, farelerde yapılan yeni bir çalışma, mikroglia adı verilen bir tür beyin bağışıklık hücresinin, tau kümelenmesine bağlı doku hasarını tetiklediğini öne sürüyor.
Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyin taramaları, unutkanlık ve kafa karışıklığına eşlik eden beyin hasarının, tau düğümlerinin bir kitleye kaynaşmaya başladıktan kısa bir süre sonra görünür hale geldiğini ortaya çıkardı.
Yeni Deneysel Tıp Dergisi kağıt, tau kümeleri oluşmaya başladıkça mikrogliaların nasıl aktif hale geldiğini açıklıyor.
Çalışma yazarları ayrıca, mikroglianın ortadan kaldırılmasının, protein yumakları geliştirmek için genetik olarak modifiye edilmiş farelerin beyinlerindeki tau ile ilgili hasarı büyük ölçüde azalttığını gösterdi.
Bulguların, insanlarda tau ile ilişkili beyin hasarının neden olduğu bunamayı geciktirmenin yeni bir yolunu gösterdiğini öne sürüyorlar.
St. Louis, MO'daki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde nöroloji profesörü olan kıdemli çalışma yazarı David M. Holtzman, "Mikroglia'yı belirli bir şekilde hedefleyebilir ve zarar görmelerini önleyebilirseniz," diyor, "Bence bu bir tedavi geliştirmenin gerçekten önemli, stratejik ve yeni bir yolu olun. "
Zehirli protein ve beyin dokusunun tahrip edilmesi
Alzheimer, beyin dokusunu yok eden bir durumdur. Bilim adamları bu yaygın demans biçiminin tam olarak nasıl ortaya çıktığından emin olmasalar da, görüşlerinde iki ana şüpheli var: tau ve beta-amiloid proteini.
Otopsi kanıtları, çoğu insanın yaşla birlikte beta-amiloid plakları ve tau düğümleri geliştirdiğini ortaya koydu. Ancak, Alzheimer hastalığı olanlarda bunlardan çok daha fazlası var gibi görünüyor. Ek olarak, bu proteinler, beynin hafıza bölgelerinde başlayan ve sonra yayılan öngörülebilir bir modelde birikme eğilimindedir.
Sağlıklı beyinde tau proteini, beynin iletişim sistemini oluşturan sinir hücreleri olan nöronların işlevini destekler. Protein, nöronların molekülleri ve besinleri taşımasına yardımcı olan yapılar olan mikrotübülleri stabilize eder.
Bununla birlikte, tau proteini anormal davranabilir ve nöronları bozan ve öldüren toksik kümeler halinde toplanabilir.
Bu sadece Alzheimer hastalarında değil, aynı zamanda kronik travmatik ensefalopati gibi diğer ilerleyici beyin hastalıklarında da ortaya çıkar. Bu, sık sık tekrarlayan kafa yaralanmalarını takiben boksörlerde ve futbolcularda ortaya çıkan bir durumdur.
Yeni çalışma, mikroglia'nın tau kümelenme sürecindeki rolü ile ilgilidir. Microglia, merkezi sinir sisteminde (CNS) bulunan ve büyümesini, gelişimini ve işlevini yönlendiren bağışıklık hücreleridir.
Mikroglia'nın çift taraflı rolü
Daha önceki araştırmalarda Prof. Holtzman ve meslektaşları, mikroglia ve tau arasında CNS'yi koruyor gibi görünen bir ilişkiyi ortaya çıkardı: Bağışıklık hücrelerinin, proteinin toksik formlarının oluşumunu sınırlama kabiliyetine sahip olduğunu buldular.
Ancak gördükleri, ilişkinin iki yönlü olabileceğinden şüphelenmelerine de neden oldu.
Mikroglia'nın hastalığın sonraki aşamalarında tau düğümlerini ortadan kaldırmaya yönelik girişimlerinin komşu nöronlara zarar verebileceği görülüyordu.
Bu yüzden ekip, kolayca kümeler halinde oluşan bir insan tau üreten genetiği değiştirilmiş fareler kullanarak mikroglia-tau ilişkisine daha yakından bakmaya karar verdi.
Bu fareler genellikle 6 aylıkken tau dolaşımı geliştirir ve yaklaşık 9 ayda beyin hasarı semptomları gösterir.
Bazı fareler ayrıca bir insan çeşidi taşıdılar. APOE bir kişinin Alzheimer hastalığına yakalanma riskini 12 kat artıran gen. Ekip daha önce bu varyantın aradığını bulmuştu APOE4tau'nun nöronlar üzerindeki toksisitesini büyük ölçüde artırır.
Fareler 6 aylık olduklarında, araştırmacılar birazını bir kenara bıraktılar ve diyetlerini 3 ay daha beyindeki mikrogliayı azaltan bir bileşikle takviye ettiler. Geri kalanına bir plasebo verdiler, böylece etkileri karşılaştırabilsinler.
Beyin hasarı için hayati önem taşıyan mikroglia varlığı?
Fareler 9.5 aylık olduklarında, araştırmacılar beyinlerini incelediler ve karşılaştırdılar. Mikroglia varlığının beyin küçülmesinde önemli bir fark yarattığını buldular.
Tau yumakları ve yüksek riskli fareler APOE4 hiçbir mikroglia tüketen takviye almayan gen, ciddi beyin küçülmesi gösterdi.
Bu sonuç, beyin hasarının oluşması için mikroglianın bulunması gerektiğini düşündürdü.
Buna karşılık, takviyenin alınmasının bir sonucu olarak mikroglianın yokluğu, dolaşmaya eğilimli farelerde neredeyse hiç beyin küçülmesine neden olmadı. APOE4 risk geni.
Ek olarak, beyinleri sağlıklı görünüyordu ve çok az toksik tau kanıtı gösterdi.
Ekip ayrıca, dolaşan farelerin silinmiş olduğunu da buldu. APOE geninin beyin küçülmesi çok azdı ve çok az toksik tau belirtisi gösterdi.
Daha ileri deneyler ortaya çıkardı APOE Mikroglia'yı tetiklediği görülüyor. Araştırmacılar, mikroglia bu şekilde aktif olduklarında beyin dokusunu tahrip eden toksik tau düğümlerinin gelişimini tetiklediğini öne sürüyor.
"Microglia sürücü nörodejenerasyonu"
Prof. Holtzman’ın laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan ilk çalışma yazarı Yang Shi, "Microglia tahrik nörodejenerasyonu" diyor, "muhtemelen iltihaplanma kaynaklı nöronal ölüm yoluyla."
"Ancak durum bu olsa bile, mikroglianız yoksa veya mikroglianız varsa ancak bunlar etkinleştirilemezse, zararlı tau formları ileri bir aşamaya ilerlemiyor ve nörolojik hasar görmüyorsunuz," o ekler.
Bu sonuçlar, mikroglianın nörodejenerasyonda anahtar bir role sahip olduğunu ve Alzheimer hastalığının ve diğer nörodejeneratif durumların tedavisinde faydalı bir hedef olabileceğini düşündürmektedir.
Ekibin farelerin beynindeki mikrogliayı azaltmak için kullandığı bileşik insanlarda kullanıma uygun olmasa da, ilaç geliştirme için bir başlangıç noktası görevi görebilir.
Buradaki zorluk, mikroglia'yı sağlıktan çok hastalığı tercih etmeye başladıkları noktada hedeflemenin bir yolunu bulmak olacaktır.
"Hastalığın nörodejenerasyon aşamasının hemen başında mikroglia'yı özellikle etkisiz hale getiren bir ilaç bulabilirsek, kesinlikle insanlarda değerlendirmeye değer."
Prof.David M. Holtzman
