Deneysel ilaç 'tedavi edilemeyen' kanserleri tedavi edebilir
Pek çok kanserin tedavisi zordur çünkü hedeflenmesi çok zor olan hatalı bir hücre sinyal yolunu paylaşırlar. İnsan denemelerinin eşiğindeki yeni bir deneysel ilaç en çok ihtiyaç duyulan buluş olabilir mi?
Hücre sinyal yoluna RAS / MAPK denir ve büyüme, bölünme ve ölüm dahil birçok hücre fonksiyonunu etkiler. Tüm kanser vakalarının yaklaşık yarısında - bir dizi farklı dokudaki - bu yolda kusurlar vardır.
Şimdi, Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco (UCSF) ve Redwood City, CA'daki Revolution Medicines'teki araştırmacılar, MAPK / ERK yolu olarak da adlandırılan RAS / MAPK yolunu hedeflemek için yeni bir yaklaşım belirlediler.
Şu anda dergide yayınlanan bir çalışma makalesinde Doğa Hücre Biyolojisi, deneysel bir ilacın, yolu hücreye gelen büyüme sinyallerinden nasıl etkili bir şekilde “ayırdığını” anlatırlar.
RMC-4550 adını verdikleri bileşik, pankreas, akciğer, deri ve kolon kanserinin laboratuar hücre dizilerinde ve ayrıca farelerde büyüyen insan akciğer tümörlerinde kanser ilerlemesini önemli ölçüde yavaşlatır.
UCSF Health'te klinik onkolog olan kıdemli çalışma yazarı Dr. Trever G. Bivona, "RAS / MAPK" diyor, "en önemli kanser sinyal yollarından biridir, ancak şimdiye kadar bu yola karşı hedefe yönelik ilaçlar geliştirme girişimlerinin çoğu, başarısızlık. "
Aslında, yolu hedef alan ilaç arayışının o kadar zor olduğunu kanıtladı ki, bazı bilim adamları bunu kanser tedavisinin "Kutsal Kase" arayışına benzetti.
Kanser ve hücre sinyali
Kanser, hücreler anormal şekilde büyüdüğünde ve tümör olarak bilinen bir kitle oluşturduğunda ortaya çıkar. Tümör başladığı yerde kalabilir - yani "yerinde" kalabilir veya invazif hale gelebilir ve komşu organlara ve dokulara dönüşebilir.
Hücreler ayrıca birincil tümörden kopabilir, kan ve lenf damarlarından geçebilir ve vücudun diğer bölümlerinde ikincil tümörler oluşturabilir. Bu süreç metastaz olarak adlandırılır. Metastatik tümör hücreleri, birincil tümörün ayırt edici özelliklerini taşır.
Tümörler büyüdükçe sağlıklı doku ve organları bozarlar ve sonunda yaşamı sürdürme yeteneklerini tehdit ederler.
Genlerdeki değişiklikler ve davranışlarını etkileyen faktörler, karmaşık kanser sürecini yönlendirir. Bazı değişiklikler, hücrelerin büyümesini, bölünmesini, hareketliliğini ve kaderini etkileyen "sinyal yollarının haritasını çıkarır".
RAS / MAPK böyle bir yoldur ve hücrenin dışından gelen bir "yukarı akış" sinyaliyle başlar. İlişkili hücre yüzeyi proteini veya reseptörü, sinyali algıladığında, RAS adı verilen bir iç hücre proteinini tetikleyecektir.
RAS daha sonra RAF, MEK ve MAPK dahil olmak üzere diğer proteinleri tetikleyen bir dizi moleküler reaksiyonu etkinleştirir.
Yol, genleri açıp kapatarak büyümeyi destekleyen birkaç "aşağı akış" genetik süreci kontrol eden bir moleküler olaylar zinciridir.
Bu devam ederken, tümör baskılayıcılar adı verilen başka bir protein grubu, büyümenin kontrolden çıkmaması için yolu kontrol altında tutuyor. NF1 böyle bir proteindir.
RAS / MAPK yolunu hedefleme
RAS / MAPK yolunu içeren kanserler, dahil olan bir veya daha fazla proteindeki varyantlar, moleküler olaylar zincirini dengesizleştirdiğinde ve hücrelerin kontrolden çıkmasına neden olduğunda ortaya çıkar.
Bu varyantlar veya "onkojenik değişiklikler", yazarların "geniş bir kanser yelpazesinin büyümesini sağladığını" belirtiyor.
RAS / MAPK yolağının kendisinde veya aşağı akış sonuçlarında spesifik kusurları hedefleyen ilaçların geliştirilmesinde pek başarı olmamıştır.
Bunun bazı nedenleri arasında kusurların ilaçlarla hedeflenmesinin zor olması ve kanserlerin işe yarayan ilaçlara hızla direnç göstermesi ve kısa sürede bu yoldan alternatif bir yol bulması sayılabilir.
Bir süredir, RAS / MAPK'daki kansere eğilimli kusurların, çok fazla büyümeyi teşvik eden bir veya daha fazla proteinle ilgili olduğu düşünülüyordu.
Ancak, Dr. Bivona daha yakın zamanlarda araştırmacıların, kansere eğilimli mutasyonların, kaskaddaki bazı proteinlerin büyüme sinyallerine aşırı duyarlı hale getirmesi olabileceğini keşfettiklerini açıklıyor. Bunu, tüm yol boyunca "sesi yükseltmeye" benzetiyor.
Bu nedenle, o ve meslektaşları, yolu kaynağında engellemenin kanser büyümesini durdurmak için daha iyi bir strateji olup olmayacağını merak ettiler. Çalışmalarının esasen kanıtladığı şey budur.
SHP2'yi hedeflemek yolu "ayırır"
Çalışmayı kısmen finanse eden ve deneysel ilacı geliştiren Revolution Medicines ile birlikte çalışan UCSF ekibi, SHP2 adlı bir enzimi hedef alarak birkaç kanserin büyümesini durdurabileceklerini gösterdi.
SHP2, RAS / MAK yolunun başlangıcında anahtar rol oynayan bir "iskele molekülü" dür. Reseptör proteininin RAS'ı tetiklemesine izin verir.
SHP2'yi bloke etmek, yolu harici büyüme sinyallerinden etkili bir şekilde ayırır.
Araştırmacılar, RMC-4550'nin dış büyüme sinyallerine duyarlı olduğu düşünülen çeşitli mutasyona uğramış proteinlerle düzinelerce kanser hücresi dizisi üzerindeki etkisini test ettiler. Bunlar arasında sınıf 3 BRAF mutasyonları, belirli KRAS mutasyonları ve tümör baskılayıcı NF1'i tüketen mutasyonlar bulunur.
Bu mutasyonları taşıyan akciğer, kolon, pankreas ve melanom cilt kanseri hücrelerinin bileşiğe yanıt verdiğini buldular. Bu hücrelerde kanser büyümesini yavaşlattı ve bazı durumlarda hücreleri öldürdü.
İlaç farelerde tümörleri durdurdu veya küçülttü
Son olarak, deneysel ilacı farelerde büyüyen insan akciğer kanseri tümörlerinde test ettiler. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinin beş farklı fare modelini kullandılar.
Akciğer kanserlerinin her biri, ekibin daha önceki hücre hattı deneylerinde tanımladığı mutasyonlardan birine sahipti.
Sonuçlar, bileşiğin ya tümör büyümesini durdurduğunu ya da tümörlerin küçülmesine neden olduğunu ve hayvanların "minimal yan etkilere" maruz kaldıklarını gösterdi.
RMC-4630 adlı bir SHP2 inhibitörünün etkinliğini ve güvenliğini test etmek için bu yılın ilerleyen saatlerinde insan denemeleri gerçekleştirme planları var.
"Şimdi, ilk defa, RAS / MAPK kaynaklı kanserlerin bir alt kümesine karşı işe yarayabilecek genel bir stratejimiz olduğunu düşünüyoruz."
Dr. Trever G. Bivona
