Atılım: Araştırmacılar Alzheimer genini düzeltti
Çığır açan araştırmalar, Alzheimer hastalığı için en iyi bilinen genetik risk faktörünün insan beyin hücrelerinde nasıl belirtilere neden olduğunu ilk kez gösteriyor. Ayrıca bilim adamları geni düzeltmeyi ve zararlı etkilerini silmeyi başardılar.
Alzheimer’ın gelişiminde apolipoprotein (APOE) geninin karmaşık rolü kapsamlı bir şekilde incelenmiştir.
Örneğin, araştırmacılar APOE4 gen varyantının bir kopyasına sahip olmanın Alzheimer riskini iki ila üç kat artırdığını biliyorlar.
Ve bu genetik varyantın iki kopyasına sahip olmak, insanları 12 kat daha fazla risk altına sokar.
Normalde, APOE’nin rolü, aynı isimde proteinin oluşturulması için talimatlar sağlamaktır.
Yağlarla birlikte APOE, kan dolaşımımız boyunca kolesterol seviyelerinin taşınmasına ve düzenlenmesine yardımcı olan lipoproteinler oluşturur.
Bununla birlikte, genin E4 versiyonu beyne özellikle zarar veriyor gibi görünmektedir ve birkaç çalışma, bu genetik varyantın toksik amiloid beta ve tau oluşumu riskini artırdığını göstermektedir.
Ama bu neden? Bu genin E4 varyantını diğer varyantlardan çok daha zararlı yapan nedir?
Kaliforniya, San Francisco'daki Gladstone Enstitülerindeki araştırmacılar bunu öğrenmek istedi. Bulguları dergide yeni yayınlandı Nature Medicine.
APOE4 ilk kez insan hücrelerinde incelendi
Daha spesifik olarak, araştırmacılar, APOE4 genini bu kadar yıkıcı kılan E3 ve E4 varyantları arasındaki ince ama önemli farkı bulmak ve anlamak istediler.
Araştırmacılar, APOE3'ün bazı işlevlerini kaybetmesine neden olan E4 varyantının bir durumu olduğunu merak ettiler. Yoksa daha fazla APOE4'ün toksik etkiye sahip olması durumu mu?
San Francisco'daki California Üniversitesi'nde nöroloji ve patoloji profesörü olan baş araştırmacı Dr. Yadong Huang, bu sorunun önemini açıklıyor.
"Bu soruyu ele almak temelde önemlidir, çünkü bu soruna nasıl yaklaştığınızı değiştirir. Hasar, bir proteinin işlevinin kaybından kaynaklanıyorsa, bu işlevleri desteklemek için protein düzeylerini artırmak isteyebilirsiniz. "
"Ancak bir proteinin birikmesi toksik bir işleve yol açıyorsa, zararlı etkisini engellemek için protein üretimini düşürmek istersiniz."
Araştırmacılar bunu bulmak için, APOE4'ün insan beyin hücreleri üzerindeki etkisini ilk kez inceleyerek, hastalığı insan hücrelerindeki modelledi. Dr. Huang, hastalık modelini değiştirmenin kendi içinde Alzheimer'ın araştırması için neden büyük bir adım olduğunu açıklıyor.
"Pek çok ilaç," diye açıklıyor, "bir fare modelinde güzel çalışıyor, ancak şimdiye kadar hepsi klinik deneylerde başarısız oldu. Alandaki bir endişe, bu fare modellerinin insan hastalığını gerçekten ne kadar zayıf taklit ettiğiydi. "
Fareler ve insanlar: Çalışma farklılıklar buluyor
Kök hücre teknolojisini, APOE4 geninin iki kopyasına sahip olan Alzheimer hastalarının deri hücrelerine uygulayan Dr. Huang ve ekibi, nöronları yarattı.
Araştırmacılar ayrıca Alzheimer'a sahip olmayan ve APOE3 geninin iki kopyasına sahip kişilerin deri hücrelerini kullanarak beyin hücreleri yarattılar.
Bilim adamları, insan beyin hücrelerinde, APOE4 proteininin "patojenik bir yapıya" sahip olduğunu buldular - bu, onun düzgün çalışmasını engelleyen anormal bir biçime sahip olduğu ve bir dizi hastalığa neden olan soruna yol açtığı anlamına geliyor.
Yazarlar, "APOE4 eksprese eden nöronların daha yüksek seviyelerde tau fosforilasyonuna sahip olduğunu" yazıyorlar, bunun "artan amiloid-p peptid üretimiyle ilgisi yoktu ve […] GABAerjik nöron dejenerasyonu sergilediler."
Daha da önemlisi, "APOE4'ün insanlarda [amiloid-beta] üretimini artırdığını, ancak farelerde nöronlarda artmadığını" buldular.
İlk çalışmanın yazarı Chengzhong Wang, "APOE4'ün amiloid beta üzerindeki etkisinde önemli bir tür farkı var" diye açıklıyor.
“Artan amiloid beta üretimi fare nöronlarında görülmez ve ilaç etkinliği açısından fareler ve insanlar arasındaki bazı tutarsızlıkları potansiyel olarak açıklayabilir. Bu, gelecekteki ilaç geliştirme için çok önemli bir bilgi olacaktır. "
Chengzhong Wang
Hatalı genin düzeltilmesi
Daha sonra, Dr. Huang ve ekibi, hastalığa neden olanın APOE3 kaybı mı yoksa APOE4 birikimi mi olduğunu görmek istedi.
Bu nedenle, proteinin E3 veya E4 varyantını üretmeyen nöronları, kendilerine APOE4 eklenmiş hücrelerle karşılaştırdılar.
İlki normal davranmaya devam ederken, APOE4 eklenmesi Alzheimer benzeri patolojilere yol açtı. Bu, hastalığa neden olanın APOE4'ün varlığı olduğu gerçeğini doğruladı.
Son bir adım olarak, Dr. Huang ve ekibi, hatalı geni düzeltmenin yollarını aradılar.Bu amaçla, önceden geliştirilmiş bir APOE4 "yapı düzeltici" uyguladılar.
Sözde yapı düzeltici, aynı Dr. Huang tarafından yönetilen önceki araştırmada APOE4'ün yapısını değiştirerek daha çok saldırgan APOE3 gibi görünmesi ve davranması için gösterilmişti.
Bu bileşiğin insan APOE4 nöronlarına uygulanması, kusurları düzeltti, böylece hastalığın belirtilerini ortadan kaldırdı, normal hücre işlevini geri kazandı ve hücrelerin daha uzun yaşamasına yardımcı oldu.
Araştırmacılar şu sonuca varıyor:
"APOE4 ifade eden nöronların küçük moleküllü bir yapı düzeltici ile tedavisi, zararlı etkileri iyileştirdi, böylece APOE4'ün patojenik yapısını düzeltmenin APOE4 ile ilişkili [Alzheimer hastalığı] için geçerli bir terapötik yaklaşım olduğunu gösterdi."
