Nasıl daha iyi kanser ilaçları yapabiliriz? Çalışma ışık tutuyor
Yayınlanan araştırma Hücre Kimyasal Biyolojisi ilaçların yeni bir kanser hedefine nasıl bağlandığına ışık tutmak için yeni bir yöntem kullanıyor.
Hücreleri öldürmek zor değil. Sağlıklı hücreleri sağlam bırakırken kanser hücrelerini öldürmek ise başka bir konudur.
Kanser hücrelerinin hayatta kalmasına izin veren ancak sağlıklı dokularda hasara neden olmayan enzimleri özel olarak durduran antikanser ilaç arayışı devam etmektedir.
İsveç'teki Uppsala Üniversitesi ve Stockholm'deki Karolinska Enstitüsü'nden araştırmacılar - Birleşik Krallık'taki Oxford Üniversitesi'ndeki meslektaşları ile birlikte - ilaçların yeni kanser hedefi olan dihidroorotat dehidrojenazı nasıl engellediğini gösteren yeni bir teknik geliştirerek bunu yapmış olabilirler ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - Karolinska Enstitüsü Mikrobiyoloji, Tümör ve Hücre Biyolojisi Bölümü'nde bir yardımcı doçent - anlattı Tıbbi Haberler Bugün ekibin araştırması hakkında.
"Sağlıklı dokuyu etkilenmeden bırakırken kanser hücrelerini seçici olarak öldürme olasılığı, son zamanlarda, DHODH inhibitörlerini geniş antikanser aktivitesi için tarafsız bir taramada […] tanımlayan Sonia Lain'in […] laboratuvarı tarafından keşfedildi” dedi.
Ancak DHODH gibi hangi ilaçların zara bağlı proteinleri etkili bir şekilde kapattığını incelemek teknik olarak çok zordur. Ekip, bu zorlukların üstesinden gelmek için yeni bir teknik geliştirmek zorunda kaldı.
Kimya ve bilgisayar simülasyonu
DHODH, hücrelerin güç merkezleri olan mitokondrinin zarlarında bulunan bir enzimdir. Burada, genetik kod olan DNA için yeni yapı taşlarının sentezinde rol oynar. Bu süreç hücre bölünmesi için hayati önem taşır ve kapatmanın meme kanseri hücrelerini etkili bir şekilde öldürdüğü gösterilmiştir.
Doğal kütle spektrometrisi adı verilen kimyasal bir tekniğin kullanılması, araştırma ekibinin hangi moleküllerin DHODH'a bağlandığını belirlemesine izin verdi.
Bilim adamları, hücrelerden izole edildikten sonra genellikle yeni ilaç bileşiklerini enzimler üzerinde test ederler. Bununla birlikte, hücre zarları çok çeşitli lipitler - veya yağ molekülleri içerir - bu nedenle Prof. Landreh ve meslektaşları, mitokondriyal lipidlerle kombinasyon halinde DHODH üzerinde çalıştılar.
Ekibin bulguları, potansiyel kanser ilacı olan brequinar'ın, lipidlerin varlığında DHODH'yi çok daha güçlü bir şekilde engellediğini gösteriyor.
Prof. Landreh, "Şaşırtıcı bir şekilde, lipid benzeri moleküller varken bir ilacın enzime daha iyi bağlantığını gördük" diyor Prof.
Ardından, Erik Marklund, Ph.D. - Uppsala Üniversitesi Kimya Bölümü'nden - ve ekibi, DHODH, lipidler ve brequinar arasındaki bu etkileşimlerin nasıl gerçekleştiğini göstermek için moleküler dinamik simülasyonları kullandı.
İlaç doğal substratı taklit eder
Koenzim Q10, DHODH'u etkinleştirir. Marklund’un analizi, Q10’un DHODH’a nasıl bağlandığını gösterdi: iki partner arasındaki etkileşimi stabilize etmek için lipitlere ihtiyaç var.
“Simülasyonlarımız, enzimin zarda çapa olarak birkaç lipidi kullandığını gösteriyor. Bu lipidlere bağlanırken, enzimin küçük bir kısmı, enzimin doğal substratını membrandan kaldırmasına izin veren bir adaptöre katlanıyor, ”diye açıklıyor Marklund.
"Öyle görünüyor ki ilaç aynı yerde bağlandığı için aynı mekanizmadan yararlanıyor" diye ekliyor.
Makalede ayrıca DHODH inhibitörlerinin enzim ve lipidler arasındaki bu etkileşimden özellikle yararlanmak için tasarlanması gerektiğini öneriyor.
Karolinska Enstitüsü'nden ortak yazar Prof. Sir David Lane, araştırmanın etkisine ilişkin yorumda bulunuyor: "Çalışma, bazı ilaçların hücrelerin içindeki izole edilmiş proteinlere ve proteinlere neden farklı şekilde bağlandığını açıklamaya yardımcı oluyor."
"Kanser hedefleri için yerel yapıları ve mekanizmaları inceleyerek, yeni ve daha seçici terapötikler tasarlamak için en farklı özelliklerinden yararlanmak mümkün olabilir."
Prof Sir David Lane
Ekip bu keşfi kansere karşı mücadelede nasıl kullanmayı planlıyor?
"Grup şimdi, kanser hücrelerinde enzimin daha spesifik inhibisyonuna izin vermek için inhibitörlerini daha iyi uyarlamak için DHODH'nin spesifik membran bağlama kabiliyetinden yararlanmayı hedefliyor." Prof. Landreh anlattı MNT.
