Kanser: Yeni bileşik kemoterapiyi artırır, tedavi direncini önler
Araştırmacılar, kanser hücrelerinin kendilerini kemoterapiye karşı savunmalarını durdurmanın bir yolunu bulmuş olabilirler. Yeni bir fare çalışmasında, bir DNA onarım yolunun bloke edilmesi, kanser hücrelerinin hayatta kalmasını veya tedaviye dirençli hale gelmesini engelledi.
Cambridge'deki Massachusetts Institute of Technology'de (MIT) Amerikan Kanser Derneği Biyoloji Araştırma Profesörü Graham Walker, yeni makalenin kıdemli yazarlarından biridir.
Profesör Walker, önceki araştırmasında kanser hücrelerinin kemoterapinin zarar görmesini önlemek için dayandığı bir DNA onarım sürecini inceledi. Bu sürece, translesiyon sentezi (TLS) adı verilir.
Araştırmacıların açıkladığı gibi, sağlıklı hücreler normalde DNA hasarını doğru bir şekilde ortadan kaldırarak DNA'yı onarabilir.
Bununla birlikte, hücreler kanserli hale geldiğinde, artık bu normal onarım sistemine güvenemezler. Bunun yerine, daha az doğru olan TLS'yi kullanırlar.
Özellikle, TLS, özel TLS DNA polimerazları kullanır. Polimerazlar, DNA kopyalarını yapabilen enzimlerdir. Normal DNA polimerazlar DNA'yı doğru bir şekilde kopyalar, ancak TLS DNA polimerazlar hasarlı DNA'yı daha az doğru bir şekilde kopyalar.
Kemoterapi ilaçlarının neden desteğe ihtiyacı var?
Bu "kusurlu" DNA replikasyon süreci, esasen kanser hücrelerini gelecekteki DNA'ya zarar veren tedavilere dirençli hale getiren mutasyonlara yol açar.
MIT'de biyoloji doçenti olan kıdemli çalışma yazarı Michael Hemann, "Bu TLS DNA polimerazları gerçekten hataya meyilli oldukları için, sisplatin gibi ilaçların neden olduğu neredeyse tüm mutasyonlardan sorumludurlar" diye açıklıyor.
Sisplatin, doktorların "mesane, baş ve boyun, akciğer, yumurtalık ve testis kanserleri" dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerini tedavi etmek için reçete ettiği bir kemoterapi ilacıdır.
DNA onarımına müdahale ederek, DNA hasarına neden olarak ve sonunda kanser hücresi ölümüne neden olarak çalışır.
Bununla birlikte, kanser hücreleri genellikle cisplatine dirençlidir. İlacın ayrıca "ciddi böbrek sorunları, alerjik reaksiyonlar, enfeksiyonlara karşı bağışıklığın azalması, gastrointestinal bozukluklar, kanama ve işitme kaybı" gibi çok sayıda yan etkisi vardır.
Bu nedenle, yeni çalışmada bilim adamları bu ilacın gücünü artırmak için yola çıktılar. Hemann, "Kullandığımız bu ön saf kemoterapilerle, sizi iyileştirmezlerse, sizi daha da kötüleştirecekleri çok iyi kanıtlanmıştır" diyor.
"Terapinin daha iyi çalışmasını sağlamaya çalışıyoruz ve aynı zamanda tümörün tekrarlanan dozlar üzerine tekrar tekrar tedaviye duyarlı olmasını istiyoruz" diye ekliyor.
Durham, NC'deki Duke Üniversitesi'nde biyokimya profesörü olan Pei Zhou ve Duke Üniversitesi'nde kimya profesörü olan Jiyong Hong da şu anda dergide yer alan yeni çalışmanın kıdemli yazarlarıdır. Hücre.
10.000'de 1 ilaç sisplatini artırır
Hemann, Prof. Walker ve meslektaşları, yaklaşık on yıl önce gerçekleştirdikleri önceki araştırmalara dönerek işe başladılar.
O zamanlar, TLS'de işleyen mekanizmaları bozan iki çalışma yayınladılar. Cisplatinin çalışması için TLS'nin bozulması gerektiğini gösterdiler.
Spesifik olarak, RNA interferansı kullanılarak TLS polimeraz Rev1 ekspresyonunun azaltılmasının, sisplatin ilacını fare modellerinde lenfoma ve akciğer kanseri ile mücadelede çok daha etkili hale getirdiğini ve tekrarlayan tümörlerin tedaviye dirençli hale gelmesini engellediğini buldular.
Yeni çalışmada, TLS sürecini bozma potansiyeline sahip yaklaşık 10.000 ilaç bileşiğini taradılar.
Sonunda, Rev1'e sıkıca bağlanan ve TLS'nin oluşması için gerekli olan diğer polimerazlar ve proteinlerle etkileşimini önleyen bir ilaç buldular.
Araştırmacılar, bu bileşiği cisplatin ile kombinasyon halinde çeşitli insan kanser hücrelerinde test ettiler ve kombinasyonun tek başına kemo ilacından çok daha fazla kanser hücresini yok ettiğini keşfettiler.
Ayrıca, hayatta kalan kanser hücrelerinin, onları tedaviye dirençli hale getirecek yeni mutasyonlar oluşturma olasılığı daha düşüktü.
Araştırmanın ortak yazarı ve MIT doktora sonrası araştırmacı Nimrat Chatterjee, "Bu yeni [TLS] inhibitörü kanser hücrelerinin mutajenik kabiliyetini tedaviye direnişini hedeflediği için," potansiyel olarak kanserlerin yeniden gelişmeye devam ettiği kanser nüksü sorununu ele alabilir. mutasyonlar ve birlikte kanser tedavisinde büyük bir zorluk oluşturmaktadır. "
Bileşik "kanser hücresi ölümünü artırır"
Daha sonra, bilim adamları ilaç kombinasyonunu insan kanser hücreleri ile melanomun fare modelinde test ettiler ve bilim adamları ilaç kombinasyonuyla tedavi ettiklerinde tümörlerin tek başına cisplatin ile olduğundan çok daha fazla küçüldüğünü gördüler.
"Bu bileşik cisplatin ile hücre öldürmeyi artırdı ve bu yolu bloke etmesini beklediğimiz mutagenezi önledi."
Prof. Graham Walker
Gelecekte, araştırmacılar bu kombinasyonun etkilerinin arkasındaki mekanizmaları incelemeyi planlıyor. İnsanlarda test etmeye başlamayı hedefliyorlar.
Hemann, "Bu kombinasyon terapisinin özellikle hangi bağlamda işe yarayacağını belirlemek gelecekteki ana hedeftir" diyor.
"Bunların nasıl çalıştığına ve ne zaman çalıştıklarına dair anlayışımızın bu bileşiklerin klinik gelişimiyle aynı zamana denk geleceğini umuyoruz, bu nedenle kullanıldıklarında, hangi [kişilere] verilmesi gerektiğini anlayacağız . "
