Kanser: Neden uyuşturucu testlerinin iyileştirilmesi gerekiyor?
Araştırmacılar kanserle savaşmak için yeni ilaçlar geliştirmeye devam ediyor ve bazıları gerçekten etkili olsa da, diğerleri asla sözlerini yerine getirmiyor. Şimdi yeni bir çalışma, birçok kanser ilacının neden geliştiricilerinin düşündükleri şekilde çalışmayabileceğini açıklıyor. Ama sorunun içinde çözüm de yatıyor.
Kanser, dünya çapında milyonlarca insanı etkiler ve bazı durumlarda, doktorların genellikle reçete ettiği terapi türlerine yanıt vermez.
Bu nedenle araştırmacılar, kanseri izinden durdurabilecek daha etkili ilaçlar aramaya devam ediyorlar. Bazen bu yeni terapötikler geliştiricilerinin beklentilerini karşılarken, diğer zamanlarda yetersiz kalıyorlar.
Gelişmiş antikanser ilaç arayışı devam ederken, yeni bir çalışma, işe yarayan yeni ilaçların çoğunun genellikle bilim adamlarının amaçladığından farklı mekanizmaları hedeflediğini keşfetti.
Bu aynı zamanda birçok yeni ilacın neden işe yaramadığını da açıklayabilir.
Bulgu, New York'taki Cold Spring Harbor Laboratuvarı'ndaki bir bilim insanı ekibinden geliyor ve başlangıçta farklı bir konuyu incelemeye koyuldu. Jason Sheltzer, Ph.D. ve ekibi başlangıçta kanser tedavisi gören insanlar arasında düşük hayatta kalma oranlarına sahip olan genleri belirlemek istedi.
Ancak bu çalışma onların beklemedikleri bir şeyi bulmalarına yol açtı: Eskiden kanser büyümesiyle bağlantılı bir protein olan MELK, tümör ilerlemesini etkilemez.
Kanser tümörleri yüksek düzeyde MELK içerdiğinden, araştırmacılar kanser hücrelerinin bu proteini çoğalmak için kullandığını düşünmüşlerdi. MELK üretimini durdurmanın tümör büyümesini de yavaşlatacağını düşündüler.
Ancak Sheltzer ve meslektaşları bunun doğru olmadığını keşfettiler. MELK üretimini kodlayan genleri "kapatmak" için özel gen düzenleme teknolojisini (CRISPR) kullandıklarında, bunun kanser hücrelerini etkilemediği ve eskisi gibi artmaya devam ettiği ortaya çıktı.
Araştırmacıların bu kadar umut vaat ettiğine inandıkları bir terapötik hedef, bilim adamlarının beklediği şekilde işe yaramadıysa, bu diğer terapötik hedefler için de geçerli olabilir mi? Sheltzer, "Niyetim MELK'in bir sapkınlık olup olmadığını araştırmaktı" diyor.
Yeni uyuşturucular için yanlış yer mi?
Mevcut çalışmada - sonuçları dergide görünen Bilim Çeviri Tıbbı - Sheltzer ve meslektaşları, 10 yeni ilacın açıklanan “etki mekanizmasının” ilaçların nasıl çalıştığını doğru bir şekilde temsil edip etmediğini araştırdılar.
Araştırmacılar, her biri kanser teşhisi almış yaklaşık 1000 gönüllünün yardımıyla, klinik çalışmalarda 10 ilacın tümünü test etti.
Sheltzer, "Bu ilaçların çoğunun fikri, kanser hücrelerinde belirli bir proteinin işlevini bloke etmeleridir" diye açıklıyor.
"Ve gösterdiğimiz şey, bu ilaçların çoğunun engellediği bildirilen proteinin işlevini bloke ederek çalışmadığıdır. Demek eylem mekanizmasından bahsederken bunu kastediyorum, ”diye devam ediyor Sheltzer.
Araştırmacı ayrıca, "[i] bu bir anlamda, bu neslin teknolojisinin bir hikayesi" olduğunu öne sürüyor. Araştırmacılar, gen düzenleme teknolojisinin protein üretimini durdurmanın daha yaygın bir yolu haline gelmeden önce, bilim adamlarının RNA müdahalesi üzerinde hareket etmelerine izin veren bir teknik kullandıklarını açıklıyorlar.
Bu, RNA moleküllerinin belirli proteinlerin üretimini düzenlemeye yardımcı olduğu biyolojik bir süreçtir. Ancak araştırmacılar, bu yöntemin CRISPR teknolojisini kullanmaktan daha az güvenilir olabileceğini açıklıyor. Dahası, başlangıçta amaçlananların dışındaki proteinlerin üretimini durdurabilir.
Böylece ekip, CRISPR kullanarak ilaçların etki mekanizmasının doğruluğunu test etmeye başladı. Bir deneyde, "PBK" adlı bir proteinin üretimini engellemesi amaçlanan, denenmekte olan bir ilaca odaklandılar.
Sonuç? Sheltzer, “PBK ile olan bu etkileşimin aslında kanser hücrelerini nasıl öldürdüğüyle hiçbir ilgisi olmadığı ortaya çıktı” diyor.
Gerçek eylem mekanizmasını bulmak
Bir sonraki adım, ilacın gerçek etki mekanizmasının ne olduğunu bulmaktı. Bunu yapmak için, araştırmacılar bazı kanser hücrelerini aldılar ve onları yüksek konsantrasyonlarda sözde PBK'yı hedefleyen ilaca maruz bıraktılar. Daha sonra, hücrelerin bu ilaca adapte olmalarına ve direnç geliştirmelerine izin verdiler.
“Kanserler genomik olarak oldukça dengesizdir. Bu doğal kararsızlık nedeniyle, bir tabaktaki her kanser hücresi, yanındaki hücreden farklıdır. Bir ilacın etkinliğini engelleyen bir genetik değişikliği rastgele elde eden bir kanser hücresi, diğerlerinin öldürüldüğü yerde başarılı olacaktır ”diye açıklıyor Sheltzer.
Bundan faydalanabiliriz. Bu genetik değişimi tanımlayarak, ilacın kanseri nasıl öldürdüğünü de belirleyebiliriz ”diye devam ediyor.
Araştırmacılar, kullandıkları kanser hücrelerinin, başka bir protein üreten bir gende bir mutasyon geliştirerek ilaca karşı direnç geliştirdiklerini buldular: CDK11.
Mutasyonlar, ilacın protein üretimine müdahale edemeyeceği anlamına geliyordu. Bu, PBK yerine CDK11'in denenmekte olan ilacın gerçek hedefi olabileceğini düşündürdü.
Sheltzer, "İnsan kanser hastalarında test edilen pek çok ilaç trajik bir şekilde kanser hastalarına yardım etmiyor" diyor. Bilim adamları, preklinik testleri yürütme yöntemlerini değiştirirlerse, ilaçların nasıl çalıştığı ve kime yardım edecekleri konusunda daha doğru bir anlayışa sahip olabileceklerini ekliyor.
"Bu tür kanıtlar, ilaçlar klinik denemelere girmeden önce rutin olarak toplandıysa, hastaları bir miktar fayda sağlama olasılığı en yüksek olan tedavilere atayarak daha iyi bir iş yapabiliriz. Bu bilgiyle, hassas tıp vaadini daha iyi yerine getirebileceğimize inanıyorum. "
Jason Sheltzer, Ph.D.
