Bilim adamları eski ilaçta yaşlanma karşıtı potansiyeli keşfetti
On yıllardır bağışıklık bastırıcı olarak hizmet eden bir ilaç olan rapamisinin, kanseri ve nörodejenerasyonu tedavi edip edemeyeceğini test etmek için klinik araştırmalar devam ediyor. Bilim adamları ayrıca yaşlanma karşıtı özelliklerini araştırmakla da ilgileniyorlar.
Rapamycin, adını Paskalya Adası'nın yerel terimi olan Rapa Nui'den alır. 1960'larda bilim adamları yeni antimikrobiyaller aramak için adaya gittiler. Adanın toprağının "olağanüstü antifungal, immünosupresif ve antitümör özelliklere sahip bir bileşik" içeren bakterileri barındırdığını buldular.
Uzun yıllardır, bilim adamları rapamisinin etkisinin çoğunu, uygun şekilde adlandırılmış rapamisinin mekanik hedefini (mTOR) bloke ederek gösterdiğine inanıyorlar. Bununla birlikte, ilacın bu hücre sinyal yolundan daha fazlasıyla çalışabileceğinden de şüpheleniyorlardı.
Şimdi, rapamisin için ikinci bir hücre hedefini ortaya çıkaran yakın tarihli bir çalışma, ilacın nöroprotektif, yaşlanmayı önleyici bir ajan olarak potansiyeline ilişkin değerli bilgiler sunuyor.
İkinci hedef, geçici reseptör potansiyel mukolipin 1 (TRPML1) adı verilen bir proteindir. TRPML1'i hedeflemek, hücrelerin atık malzeme ve hatalı proteinlerle tıkanmasını durduran bir geri dönüşüm sürecini teşvik ediyor gibi görünüyor.
Hücrelerde hatalı protein birikimi yaşlanmanın bir özelliğidir. Aynı zamanda Alzheimer, Parkinson ve diğer nörodejeneratif hastalıkların ayırt edici özelliğidir.
Çalışma, Ann Arbor'daki Michigan Üniversitesi ve Çin'deki Zhejiang Teknoloji Üniversitesi'ndeki araştırmacıların çalışmasıdır. Bulgularını yakın tarihli bir PLOS Biyoloji kağıt.
Başlıca çalışma araştırmacısı, Michigan Üniversitesi Moleküler, Hücresel ve Gelişimsel Biyoloji Bölümü'ndeki bir laboratuvarı denetleyen Haoxing Xu'dur.
Xu’nun laboratuvarında çalışan yardımcı çalışma yazarı Wei Chen, "Rapamisinin yeni bir hedefinin belirlenmesi, nörodejeneratif hastalık üzerinde daha spesifik bir etkiye sahip olacak yeni nesil rapamisinin geliştirilmesinde bir fikir veriyor," diyor.
Rapamisin ve otofaji
Rapamisinin keşfinden bu yana, bir bağışıklık baskılayıcı olarak çeşitli kullanımları, organ nakillerinin bağışıklık reddini önlemekten açık koroner arterleri destekleyen stentlerin kaplamasına kadar genişlemiştir.
Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ayrıca, kanser hücrelerini hedefleme ve nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde etkinliklerini değerlendirmek için klinik deneyler için çeşitli rapamisin türevlerini veya "rapalogları" onayladı. Ek olarak, memeliler, sinekler ve diğer organizmalar üzerinde yapılan çalışmalar, rapamisinin yaşam süresini uzatabildiğini göstermiştir.
Rapamisin, mTOR'u bloke ettiğinde hücre büyümesini durdurur. Bu nedenle ilaç geliştiricileri, kanserin bir antikanser ajanı olma potansiyeline ilgi duymaktadır çünkü kontrolsüz hücrelerin büyümesi, kanserin birincil özelliğidir.
Bununla birlikte, mTOR'u bloke etmek, otofajiyi de harekete geçirir. Otofaji, yanlış şekle sahip ve düzgün çalışmayan hasarlı hücre bileşenlerini ve proteinleri temizleyen ve geri dönüştüren başka bir hücre işlemidir.
Otofaji, atık malzemeleri hücrenin tekrar kullanabileceği moleküler yapı taşlarına ayırmak için lizozom adı verilen hücre geri dönüşüm bölmelerine bağlıdır.
"Lizozomun ana işlevi, hücrenin içindeki zararlı maddeleri bozduğu için hücrenin sağlıklı durumunu korumaktır," diye açıklıyor, aynı zamanda Xu’nun laboratuvarında çalışan yardımcı çalışma yazarı Xiaoli Zhang.
"Stres koşulları sırasında," diye ekliyor, "otofaji, işlevsiz bileşenleri bozarak ve amino asitler ve lipitler gibi hücrelerin yapı taşlarını sağlayarak […] hücrenin hayatta kalmasına yol açabilir."
TRPML1 ve lizozomlar
TRPML1, lizozomların yüzeyinde bulunan ve kalsiyum iyonları için bir kanal görevi gören bir proteindir. Lizozomların işlevini kontrol eden sinyalleri iletir.
Ekip, TRPML1'in rolünü araştırmak için bir "lizozom yama kelepçesi" kullandı. Bu son derece gelişmiş teknik, araştırmacıların kanalın işleyişini gözlemlemelerine olanak tanır. Ekip, çalışmalarında memeli ve insan hücrelerinin kültürlerini kullandı.
Yama kelepçesini kullanarak ekip, rapamisinin hücrelerin lizozomlarında mTOR'dan bağımsız olarak TRPML1 kanalını açabildiğini gösterebilir. MTOR'un aktif veya pasif olması önemli değildi; etki aynıydı.
Araştırmacılar ayrıca rapamisinin TRPML1 içermeyen hücrelerde otofajiyi tetikleyemediğini buldular. Bu, rapamisinin otofajiyi güçlendirmek için TRPML1'e ihtiyaç duyduğunu gösterdi.
Yazarlar, "TRPML1'in ek bir [rapamisin] hedefi olarak tanımlanmasının, mTOR'dan bağımsız olarak [rapamisinin] hücresel klirens üzerindeki etkilerinin daha iyi mekanik olarak anlaşılmasına yol açabileceği” sonucuna varmışlardır.
Chen, "Lizozomal TRPML1'in rapamisinin nöroprotektif ve yaşlanma karşıtı etkilerine önemli ölçüde katkıda bulunabileceğini düşünüyoruz" diyor.
Bu kanal olmadan, nörodejenerasyon elde edersiniz. Kanalı uyarırsanız, bu anti-nörodejenerasyondur. "
Haoxing Xu
